[发明专利]稳定的丁苯哌丁醇与布洛芬的药物组合物

说明书

本发明涉及化学稳定的药物组合物，该组合物含有与丁苯哌丁醇联合的布洛芬，其中由于丁苯哌丁醇存在于α-羟基羧酸的组合物中，因此防止了其氧化成为丁苯哌丁酮。

背景技术

正如本领域专业人员所知，目前用于治疗与一些疾病(例如普通感冒、季节性鼻炎、窦性头痛、窦炎等)有关的症状的许多市售产品含有多种治疗剂。这些产物中的许多含有与止痛药联合的抗组胺药。它们还可以含有拟交感神经减充血剂。这些联合产物对于患者来说是方便的，因为它们可以使得患者无需服用多种药物即可减轻许多症状。

在US 3，878，217、4，254，129和4，285，957中公开了具有抗组胺性质的各种的哌啶自子基烷醇衍生物。在这些专利中尤其包括α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，已知其商品名为丁苯哌丁醇。该药物为市售的，为消费者普遍接受，并且可以如上述专利所述以游离的化合物本身或者其可药用的盐的形式用于本发明。

近来，有人试图制备含有与其它治疗剂联合的这些哌啶子基烷醇抗组胺剂的剂型。

药学文献包括多种化合物的实例，这些化合物当以固态混合时相互反应。这种相互反应经常导致混合物中一种或多种成分的降解。丁苯哌丁醇和布洛芬是进行这种相互反应的化合物的实例。丁苯哌丁醇本身是化学和物理稳定的。但是，当与非甾类抗炎剂布洛芬联合用药时，丁苯哌丁醇兼有物理和化学不相容性。丁苯哌丁醇和布洛芬都是吸湿性的，而且在制备后于室温贮存时混合物立刻变成饼块状。主要表现是丁苯哌丁醇氧化成为其主要降解产物丁苯哌丁酮的速度增加。当向该混合物中加入酒石酸时，丁苯哌丁酮的产生被抑制。由于酒石酸仅有柔和的还原性，因此似乎其抑制丁苯哌丁酮产生的能力是因为某些抗氧化剂作用之外的原因。以前，我们层表明丁苯哌丁醇与布洛芬和酒石酸形成酸-碱盐。在此，我们测定了在布洛芬存在下，酒石酸和其它羧酸抑制丁苯哌丁醇氧化的能力。

发明概述

在仅含布洛芬或者含有布洛芬和不饱和二元羧酸的混合物中丁苯哌丁醇降解为丁苯哌丁酮所遵循的是扩散控制模型。但是，加入α-羟基羧酸抑制混合物中丁苯哌丁酮的产生，并且以动力学控制的方式局部化学降解。这些结果与红外吸收数据和物理性质一起提示了氢键合的丁苯哌丁醇-α-羟基羧酸配合物的形成。丁苯哌丁酮产生的抑制作用可能是由于在配合物的形成中包含了丁苯哌丁醇的仲醇。

发明详述

治疗有效的抗组胺量的丁苯哌丁醇是一经口服即产生所需抗组胺应答的量，并且正如本领域专业人员所知的，该量可以在很宽的范围内变化。通常，产生该结果所需的量为约0．1毫克至约140毫克。优选的治疗有效的抗组胺量为约20毫克至约70毫克。片剂通常含有约60毫克丁苯哌丁醇。在测定治疗有效的抗组胺量时要考虑多种因素，这些因素包括、但不限于：所施用的药物组合物的生物利用度特征；所选择的给药方案；以及其它相关的情况。

本申请所用术语“布洛芬”是指在US 3，228，831中所述的那些非甾类抗炎药及其可药用盐，最优选的是2-(对异丁基-苯基)丙酸。正如本领域专业人员所知，产生所需止痛和解热作用所需的布洛芬的量可以在很宽的范围内变化，并且该量受到上面对抗组胺剂的合适剂量所述的同样参数的影响。通常产生该作用所需的量为约25毫克至约400毫克，更优选为约100毫克至约300毫克。片剂通常含有约200毫克布洛芬。市售布洛芬颗粒适用于本发明，优选的布洛芬组合物得自Mallinckrodt Inc．，商品名为DCI-63○。