[发明专利]调节胃肠动力的方法

说明书

                  相关申请

本申请为1993年9月7日提交的美国专利申请第08/118381号的部分继续，后者引入本文作为参考。

                 本发明的领域

本发明涉及调节胃肠动力的方法。更具体地说，本发明涉及支链淀粉素或支链淀粉激动剂在治疗使用延迟和/或减慢胃排空的药剂有帮助的疾病中的用途。本发明还涉及支链淀粉素抗剂加速胃排空的用途，例如，用于治疗胃动力低下和相关的疾病。

                        背景

支链淀粉素

支链淀粉素是一种37个氨基酸的蛋白激素。作为人类II型糖尿病的胰岛淀粉样沉淀的主要成分它已被分离，提纯并确定化学性质(Cooper等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.84：8626-8632(1987))。支链淀粉素分子具有两个重要的翻译后修饰：C-末端被酰胺化，以及半胱氨酸的2位和7位上交联形成一个N-末端环。人类支链淀粉素基团的开放阅读骨架的序列显示在编码赖氨酸的N-末端密码子前存在赖一精二碱基氨基酸蛋白水解剪切信号，和在CLAMS-末端位置的赖一精蛋白水解信号前存在甘氨酸，这是一个通过蛋白质酰胺化酶(PAM)酰胺化的典型序列(Coopre等人，Biochem.Biophys.Acta.1014：247-258)(1989))。支链淀粉素是1987年4月27日提交的英国专利申请第8709871号的主题，并对应于1988年4月27日，1988年11月23日和1989年5月2日提交的美国申请。

在I型糖尿病，支链淀粉素被显示是缺乏的，并且认为与胰岛素合用替代治疗是比单用胰岛素优选的治疗，例如在限制纸血糖发作方面。应用支链淀粉素治疗糖尿病是由G.J.S.Copper.于1987年8月26日提交的英国专利申请第8720115号的主题，并于1988年8月26日在美国以专利申请第236985号提交。在1992年6月23日发布的美国专利第5124314号中描述了包含支链淀粉素和支链淀粉素加胰岛素的药物组合物。

过量支链淀粉素的作用摹拟II型糖尿病的关键特征而支链淀粉素的阻断已被作为一种新的治疗策略提出。这一点公开于公开的美国专利申请第275475号，由Cooper，G.J.S.等人在1988年11月23日提交，其内容并入本文作为参考，即支链淀粉素在基础的和胰岛素刺激的两种情况下减少被标记的葡萄糖结合到骨骼肌的溏原中。后一种作用也被发现为CGRP所其有(还参见Leighton，B.和Cooper，G.J.S.，Nature，335：632-635(1988))。支链淀粉素和CGRP近乎等效力，在1至10nM显示明显的活性。据报告支链淀粉素还可减少胰岛素刺激的葡萄糖摄入骨骼机内并减少糖原含量(Young等人，Aner.J.Physiol.259：457-461(1990))。应和支链淀粉素拮抗对II型糖尿病和胰鸟素抗性的治疗已被公开。

据称，支链淀粉素的化学结构和基因序列两者均支持它是一种生物活性的或“信使”分子的判断。其化学结构与降钙素基因相关肽(CGRP)具有50％的一致性，该CGRP也是一种37个氨基酸的蛋白并具有多种高效生物活性(包括血管扩纯)的广泛的神经递质。支链淀粉素和CGRP都有“半胱-”半胱二硫键和C-末端酰胺，这两者都是所有的生物活性所必需的(Coopre等人，Proc.Natl.Acad.Sci.)85-7763-7766(1988))。

支链淀粉素可以是包括CGRP，胰岛素，胰岛素样生长因子，和松驰素家族中的一员，它们都具有共同的基团遗传特征(Coper，G.J.S.等人，Prog，Growth Factor Research 1：99-105(1989))。两种肽降钙素和CGRP-1都具有降钙素基团中的共同部分，而对原始mRNA转录本的选择性加工导致产生两种不同的肽，这两种肽只有有限的序列同源性(约30％)(Amara，S.G.等人，Science.229：1094-1097(1985))。支链淀粉素基因序列对于一种分泌型信使蛋白质是典型的，其mRNA编码具有供在高尔基体或分泌颗粒内产生该分泌型蛋白质的加工位点的前肽。支链淀粉素主要与胰岛素共存于β-细胞颗粒中并可共享从胰岛素原产生胰岛的蛋白水解加工酶。