[发明专利]用作双螯合剂的多氮杂环烷烃

说明书

本发明涉及双螯合剂，即能够同时螯合两个金属离子的螯合剂，也涉及其螯合物和盐以及它们在诊断和治疗组合物中的应用，尤其在诊断医学成像中作为造影增强剂的应用。

目前螯合剂在医学上已被广泛应用，例如，作为医药制剂的稳定剂、作为重金属类中毒的解毒剂、作为诊断或治疗上用的金属离子的载体用在如磁共振、X-射线或超声波成像或闪烁扫描技术的造影介质中。

通常，对于这样的诊断剂来说，重要的问题在于，该螯合物的配合物在动力学上和热力学上应该是稳定的，并基于这一原因，对基于大环多胺的螯合物，尤其在DOTA和它的衍生物及类似物方面有着极大的兴趣，因为它们与镧系金属离子，例如钆和镝离子形成很稳定的配合物，由于这些镧系金属对于周围环境的水质子的松驰时间(例如，T₁和T₂)具有相当大的影响，所以作为诊断用金属离子是有利的。

用作MR成像造影剂的顺磁镧系金属离子是相当有毒的，所以对于临床上的应用必须以随后的生物摄取和保留所允许的少量或不释放金属的形式给药。为了这个原因，从MR造形剂的早期开始，就已提出使用稳定的螯合物。因此第一种以市售镧系金属为基础的MR成像造形剂Magnevist，它含有GdDTPA，是一种具有高稳定常数的跟踪非肠胃给药的配合物，它通过肾小球过滤被相当迅速地排泄而钆仍然在该螯合物的配合物中。

GdDOTA具有更高的PK_ML，因此它也是考虑用作MR成像造影剂的主要选用对象。DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N¹¹′-四乙酸)和HPDO3A(1-(2-羟基丙基)-4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″-三乙酸)实际上已被推荐用作MR成像造影剂的螯合剂，并且GdDOTA和GdHPDO3A已在工业上被活跃在该领域的一些公司开发了。

通常镧系金属具有+3氧化态和DOTA具有它的四个羧酸基，结果导致一种带电荷的配合物，即GdDOTA^-，需要抗衡离子。类似的不带电荷的配合物可以按下法制备：通过取消一个DOTA的氮连接的羧甲基或通过由非离子化的基团置换它，即通过使用螯合剂，如DO3A(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″-三乙酸)或HPDO3A。

基于该非离子的、或总电荷中性的造影剂配合物对于给定的金属离子浓度具有较低的渗透性并且还能展示出其它的改进性质，这是相对于类似的带电荷的配合物而言的。而且，由于从DOTA向DO3A转变中除去羧甲基而“游离了”的环上氮，当然可以被能够对提高亲水性或亲油性或其它影响螯合物性质的生物分配性起作用的基团所取代。

近来，在作为用于MR或α-射线成像造影剂的顺磁金属或重金属离子载体的每个螯合剂分子能够螯合一个以上金属离子的螯合剂的应用方面增长了兴趣。这些多螯合剂与单螯合剂，例如DTPA、DO3A或DOTA比较有若干优点。因此比如其渗透性在给定金属浓度的条件下能够被进一步降低，可以促进许多金属离子同时向靶位点传递，从而可以制备出更有效的造影剂。

多螯合剂是从双螯合剂经过低螯合剂变为每个分子可能具有数百个螯合部分的真正的多螯合剂。现已介绍过许多这类化合物，但是所需要的仍然是多螯合剂，尤其是低螯合剂和特别优选双螯合剂，因为这些螯合剂具有下列各项改进性质，例如，松驰性、稳定性、生物分配性、生物耐药性、粘度、溶解度和渗透度。

文献中所述具体的大环双螯合剂包括DO3A二聚体，其结构式为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，其制备方法已由Nycomed Salutar在WO-A-91/05762中和由Schering AG在EP-A-255471(US-A-5277895)及其它文献中叙述过了。(由Nycomed Salutar在WO-A-91/05762和USSN07/855028中描述过)(其中n=2,3,5或6)(由Schering AG在EP-A-255471中和在1990年5月斯特拉斯堡的医学和生物学方面NMR的欧洲会议上介绍过)(式中Y是[-N(CH₂COOH)CH₂CH₂N(CH₂COOH)CH₂CH₂N(CH₂COOH)]_a和a=0或1)(由Schering AG在EP-A-255471中描述过)