[发明专利]N－取代的氮杂二环庚烷衍生物、它们的制备及应用

说明书

本发明涉及新的N-取代的氮杂二环庚烷衍生物、它们的制备以及在制备药物中的应用。

已有报导，被取代的丙基苯基酮衍生物或苯甲酰胺衍生物基本上均具有神经安定剂活性和脑保护活性(US 4 605 655、EP 410 114、DE12 89 845、EP 400 661、DE 29 41 880、EP 190 472、DE 42 19 973)。

在本文中所观测到的对多巴胺和5-羟色胺受体亚型的高亲合性表明，它们起着一种特殊的作用。

现已发现，下列式I的N-取代的3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物以及它们与生理上耐受的酸所形成的盐具有实用的药理学特性，其中R¹  为未被取代的或者被卤原子或C₁-C₄-烷基、三氟甲基、羟基、C₁-

C₄-烷氧基、氨基、单甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基团一取代

或二取代的苯基或噻吩基，R²  为氢原子或未被取代的或者被卤素、甲氧基、羟基或氨基取代的

的苯基，

n为1、2、3或4，

A为氢原子或下列之一的基团R³  为氢原子或羟基，R⁴  为氢原子或者R³和R⁴一起代表氧原子，R⁵  为未被取代的或者被氟或氯取代的噻吩基或萘基，R⁶  为氢原子或甲基，并且R⁷  为被氟、氯、羟基或甲氧基二取代的或者被氨基、C₁-C₄-烷氨基

或二-C₁-C₄-烷氨基一取代的苯基，或者是未被取代的或者被氟、

氧或硝基取代的噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、

N-甲基吲哚基或茚基；或者是C₃-C₆-环烷基。R⁸  为氢、氟、氯、C₁-C₄-烷基、甲氧基或氨基，R⁹  为氢或甲基，和R¹⁰ 为氢或甲基，或者R¹⁰和R¹¹与所述环的碳原子一起代表一个螺环丙烷环，R¹¹ 为未被取代的或者被氟或氯取代的苯基或苄基，或者氰基。

式I中，所述取代基R¹至R¹⁰以及n优选具有下列含义：R¹：未被取代的或者被氟、氯、碘、甲氧基、三氟甲基或硝基取代的

苯基和噻吩基，R²：氢，n：1或2，R³：氢，R⁴：氢，R⁵：1-萘基，R⁶：氢，R⁷：邻-氨基苯基、邻-N-甲氨基苯基、5-氯噻吩-1-基、1-萘基、3-茚

基、环己基、3-氯-1-苯并噻吩-2-基，R⁸：氢，R⁹：氢、甲基，R¹⁰：氢、甲基，R¹¹：苯基。

本发明所述式I化合物可以通过下述方法制备，所述方法包括，将下列式II化合物与下列式III 3-氮杂二环[3.2.0]庚烷衍生物进行反应，

   Nu-(CH₂)_n-A            (II)，其中A和n如上述定义并且Nu为亲核性离去基团，其中R¹  为未被取代的或者被卤原子或C₁-C₄-烷基、三氟甲基、羟基、C₁-

C₄-烷氧基、氨基、单甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基团一取代

或二取代的苯基或噻吩基，和R²  为氢原子或未被取代的或者被卤素、甲氧基、羟基或氨基取代的

苯基，并且，如果需要，可用生理上耐受的酸将如此获得的化合物转变成其酸加成盐。

适宜的亲核性离去基团Nu优选为卤原子，特别是溴或氯。