[发明专利]一种HIV蛋白酶抑制剂前药

说明书

发明背景：

本发明涉及1993年5月7日提交的Merk文件18996，U.S.S.N.08/059,038及Merk文件19097。

标明人体免疫缺陷病毒(HIV)的逆病毒是复杂病症的病原剂，复杂病症包括免疫系统的逐渐破坏(获得性免疫缺乏综合症；AIDS)，以及周围及中枢神经系统的退化。以前所知道的这些病毒是LAV，HTLV-III，或ARV。逆病毒蛋白复制的一般特征是多蛋白前体的被病毒编码的扩展的翻译后过程产生成熟的病毒蛋白，而它又为病毒组装及功能上所必须。抑制这个过程阻止了正常的病毒感染的产物。比如，Kohl，N.E.et al.Proc.Nat’lAcad.Sci.854686(1988)表明，HIV编码的蛋白酶基因的失活导致不成熟的、不感染的病毒粒子的产生。这些结果表明抑制HIV蛋白酶代表了另一种治疗艾滋病以及治疗和预防HIV感染的方法。

HIV核苷酸顺序分析表明在一个开放的读码框中pol基因的存在[Ratner，L.et.al.，Nature，313，277(1985)]。同源氨基酸顺序表明pot顺序编码了逆转录酶、核酸内切酶以及一种HIV同切酶[Toh，H.et.al.，EMBO J.，4.1267(1985)；Power，M.D.et al.，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.et al.，Nature，329，35[(1987)]。

化合物L-735,524是一种有力的HIV蛋白酶阻化剂，在治疗艾滋病或ARC上有用，而无根本性的副作用或毒性。

申请人发现L-735,524的前药形式是以酯形式。这些前药提高了与延伸释放系统更加协调的分配比，还提高了口服后长时间内在肠中的吸收。

L-735,524在口服开始几个小时后在人体里不好吸收。由于短的生物半衰期，它用于延伸释放剂量形式降低了用药频率。然而，游离碱太低的水溶性以及质子化化合物低的pk_a值(大约3.7和5.9)可能导致在回肠、空肠以及结肠中的溶解性不足，那里pH值往往大于6.0。为了制得更易溶的前药，使得它在肠里有更好的溶解度，以及在肠里能恢复至亲体，或在吸收后或吸收过程中恢复至亲体，必须克服作为控制释放剂量形式规定的障碍。发明简述：

本发明的前药有阻止/HIV蛋白酶，预防HIV感染、治疗HIV感染和艾滋病和/或ARC上很有用。它可单独作为化合物，(合适时)药用盐、医药组合物的组分使用，或者与其他抗病毒剂、抗感染剂、免疫调制剂、抗生素或疫苗结合使用。还公开了治疗艾滋病、预防HIV感染、治疗HIV感染的方法。发明详述及优选实施方案

本发明涉及L-735,524前药，或它们药用盐，在阻止HIV蛋白酶，预防或治疗HIV感染以及在治疗获得性免疫缺乏综合症(AIDS：艾滋病)上的应用。前药定义如下：或它们的用盐，其中Y和Z不都是H，Y和Z可分别为：

(a)    H；n＝0-16；

R¹和R²可为H；羟基；氨基；苯基；杂环；用羟基、-COOH、氨基、芳基、酮基或杂环取代或未取代的C_1-4烷

R³是H或用芳基、氨基、-COOH、酮基、烷基或烷基取代或未取代的C_1-4烷基；

R⁴是H，-NR¹R²或杂环。

一种现在优选的实施方案是钠、钾、盐酸盐或硫酸盐，其中Y或Z中至少一种形成琥珀酸、戊二酸或己二酸酯。

HIV蛋白酶抑制剂L-735,524可用1993.5.12.出版的Merk文件18597Y.EP0541168中的实验方案合成，该文在此引入作参考。化合物L-735,524是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡咯甲基)-2(S)-(N’-(叔丁基羧酰氨基-哌嗪基))-戊酰胺，或它们的药用盐。有关的合成背景包含在EP-0337714中，在此引入作为参考。

本发明的前药还可与P450细胞色素的抑止剂结合，如酮康唑或甲氰咪胍。这些抑止剂在通过阻止氧化代谢提高该前药的寿命上很有作用。