[发明专利]N－取代的甘氨酸或甘氨酸酯的制备方法

说明书

长时间来，靛蓝大多数由N-苯基甘氨酸制备，是经3-羟基吲哚氧化成靛蓝。按照Ullmann vol 14，149-156页所述，所需的N-苯基甘氨酸的制备方法或是由一氯醋酸与苯胺或与邻氨基苯甲酸反应，或是通过N-氰甲基苯胺的水解得到。为了制备N-氰甲基苯胺，将氰酸或氰化纳与二苯胺基甲烷反应。然而从安全和环保的角度都不希望处理-氯醋酸或氰化物。

现在意外地发现，3-羟基吲哚不仅可由N-苯基甘氨酸、而且也可由N-苯基甘氨酸酯制备，还发现N-取代的甘氨酸酯和N-取代的甘氨酸可用对环境无害的方法，经胺类与乙醛酸酯半缩醛或乙醛酸半缩醛反应来制备。乙醛酸酯-和乙醛酸半缩醛的制法可按照EP B-0099981所述、用对环境无害的方法大规模地将马来酸衍生物臭氧化，并将过氧化物反应液氢化得到。

因而，本发明的目的是制备下式I的N-取代甘氨酸或甘氨酸酯：

R₁R₂N-CH₂-COOR     I式中R为氢或有1-10个碳原子的直链或支链烷基；R₁和R₂各自独立为氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；R₁和R₂不能同时是氢。该方法的特征是，下式II的乙醛酸酯-或乙醛酸半缩醛与式III的胺反应：R₃O(OH)CH-COOR  II，R₁R₂NH  III式中R的定义同前，R₃为具有1-4个碳原子的烷基，R₁和R₂的含义同前所述。该反应是在稀释剂中，温度为0℃到稀释剂的回流温度之间进行，该反应产物在氢催化剂存在下，于稀释剂中和有压力下氢化，此时生成式I的N-取代的甘氨酸酯或N-取代的甘氨酸，该酯或酸在必要时自反应混合物中分离出，并任选地将酸转变成盐，或甘氨酸酯转变成游离酸。

在式I到III中R为氢或有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选为1-4个碳原子，更优选为1-2个碳原子；R₃为1-4个碳原子的烷基，优选为1-2个碳原子烷基，其中特别优选R和R₃具有相同的含义。R₁和R₂各自独立为氢、烷基或芳基，但R₁和R₂不得同时是氢。所述烷基可以认为是含1-22个碳原子的直链、支链或环烷基，该烷基或未被取代，或被1-4个碳原子的烷氧基或被苯基取代。烷基例如为甲基、乙基、正丙基、丁基、辛基、十二烷基、十六烷基，或它们的异构体，如异丙基、异丁基、2-乙基己基、异十二烷基，或苄基、乙苯基。烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丁氧基、异丁氧基。所述芳基或未被取代，或被卤素取代、或被优选具有1-6个碳原子、特别优选具有1-4个碳原子的烷基、或被优选具有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，优选苯基。卤素为氟、氯、溴。优选R₁为氢，R₂为芳基，优选为未被取代的或被卤素取代的、或被1-4个碳原子的烷基取代的、或被1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基或萘基，尤其优选的是未被取代的或被烷基取代的苯基或萘基。

这样，式Ia化合物属于优选的N-取代的甘氨酸和甘氨酸酯式中R的含义如前所述，R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基或R₅和R₆或R₆和R₇或R₄和R₈都与他们所取代的二个碳原子形成未被取代的或被卤素、1-6个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基取代的苯环，R₉为氢、1-6个碳原子的烷基，并可被任选地取代，或是一芳基，可任选地被卤素、烷基或烷氧基取代。

为了制备式I化合物，首先将式II的乙醛酸酯-或乙醛酸半缩醛与式III的胺反应，反应在0℃、优选为室温到所用稀释剂的回流温度、并任选于加热加压下反应。稀释剂优选为醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，最好是所用醇的烷基部分与所用乙醛酸酯半缩醛的烷基部分相同。