[发明专利]基本上不具有激动剂活性的C5a受体拮抗剂

说明书

发明领域

本发明涉及免疫学领域，特别涉及哺乳动物补体介导疾病和炎症的治疗。发明背景

炎症是局部保护反应，由损伤引起，用来除灭，稀释或阻塞有害试剂和损伤组织。它包括复杂的一系列反应，包括动脉、毛细管、小静脉的扩张，伴随着增加的血管渗透性，增加的血液流速，和体液及血浆蛋白质的渗出。这些过程经常很快接着白细胞对血管内壁的粘连，接着是细胞流入周围组织。

已证明抗外源物质的主要免疫防御机理的补体系统影响每一构成炎症应答的因子。通常补体包括一套减少组织和血液中微生物和其它抗原的蛋白质。这一任务或者通过单独的补体成分或者通过补体成分与抗体或与表达补体受体的细胞共同作用来完成。更特别地，该系统由大约30种血浆蛋白，其相应的细胞受体和几种膜调节蛋白质组成。Kinoshita，Immunology Today，12：291-300(1991)。补体系统的激活作用，例如抗原-抗体复合物或细菌表面结构对补体系统的激活作用，触发补体成分蛋白酶裂的裂解和装配蛋白发生的放大级联，其最终导致外源抗体的消灭和最终减少。Muller-Eberhard，Annu.Rev.Biochem，57：321-347(1988)。

补体系统激活作用产生几种生物活性肽。含有74个氨基酸且Mr为11000的糖蛋白C5a是由补体的第五成分C5的N-末端通过C5转化酶的蛋白酶解的裂解而产生的。Nilsson等，J.Immunol.114：815-822(1975)。C5a生物性质蔓延急性和慢性炎症过程中所涉及的大量细胞和组织。Hugli，CRC Crit.Rev.Immunol.，1：321-366(1981)。这些性质中的许多是有利于免疫的。已发现C5a介导应答各种病理状态的宿主防御机理。C5a参与一般与炎性反应相关的多种特异生物功能，例如平滑肌收缩，血管渗透性的增强，当注入人皮肤时风块和潮红的产生，组胺由肥大细胞释放，诱发氧化性爆发集落和溶酶体酶自多形核白细胞(PMNLs)释放。C5a刺激来自每种循环白血细胞的可测反应，包括嗜碱性白细胞，嗜酸性细胞，单核细胞和嗜中性白细胞。Hugli，上文；Bautsch等，Immunobiol，185：41-52(1992)。还进一步证明C5a是一潜在的化学引诱物。Fernandez等，J.Immunol.120：109-115(1978)。这种蛋白质是引诱PMNLs如炎性位点噬细胞的中枢刺激物。

当补体定向于抗一合适的靶物如侵入微生物或肿瘤细胞时是有益的，但如果激活不得当，则有明显致病潜力。过敏毒素，例如C5a，在一些炎性疾病如成年人呼吸窘迫综合症和类风湿性关节炎发病机理中作为致病和恶化因子。Bautsch等，Biochem.J.288：261-266(1992)；Haslett等，J.Immunol.142：3510-3517(1989)。特别是，患者体内可检测到组织中C5a的异常存在会引起类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣，和非贲门肺水肿。Hammerschmidt，J.Amer.Med.Soc. 244：199-(1980)。已发现C5a是由凭借包括炎性白细胞的募集现象和刺激作用以及抗体产生的加强的增加活性的补体激活产生的主要炎性间介器。参见Mollison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：292-296(1989)。

假设炎症的体内或药理学控制是依赖于趋化性的调制。已认识到有三种抑制作用的水准发生，它们是(1)对趋化性刺激物应答的白细胞的抑制作用；(2)防止化学吸引素产生；和(3)化学吸引素的失活。另外，因为C5a通过与一些人细胞如嗜中性白细胞，嗜酸性白细胞和单核细胞衍生细胞膜中发现的特异C5a受体结合而产生各种功能，C5a介导趋化性的抑制作用，特别是C5a受体拮抗剂的设计已引起相当的关注。

Cleary等人在U.S.4772584中公开了由链球菌A属分离的肽，它通过从C5a C-末端切割六个氨基酸肽来抑制C5a对PMNLs的结合。Hahn在U.S.4692511中公开了C5a的肽受体拮抗剂，它含有必需的核心四肽Tyr-Asp-Gly-Ala(SEQID NO.1)或Asp-Gly-Ala-Tyr(SEQ ID NO.2)，或核心三肽Asp-Gly-Ala，它具有C5a阻断活性。