[发明专利]2，3-二芳基-1-苯丙吡喃衍生物在生产治疗和预防骨损失和骨质疏松症药物中的用途

说明书

发明背景

骨的再造是动力学过程，其更新及维持骨质和骨结构。这种更新和维持在骨吸收和骨形成之间呈平衡态，破骨细胞和成骨细胞被认为是再造过程中两个主要参与者。破骨细胞通过消溶骨腔而启动再造循环，当成骨细胞合成并将新骨基质沉积到陷凹中时，骨腔又被填充。通过全身激素和再造部位生长因子和细胞因子的局部产生之间的复杂作用而调节破骨细胞和成骨细胞的活性。

骨再造的失调与骨质疏松症、佩吉特病和甲状旁腺机能亢进等疾病有关。特征为骨质减少的骨质疏松症是绝经后妇女最常见的疾病，该病常常是脊柱、髋和腕部无力和疼痛骨折的原因。

大约有25％绝经后妇女患有骨质疏松症，一般认为该疾病的病因是循环雌激素的减少(Komm等，Science 241：81-84，1988)。Komm等人另外报道了美国白种妇女中很可能会发生髋骨折的比例为15％，或者是年龄超过45的妇女每年有247000例髋骨折。

骨质疏松症的代价(个人和财政上)是巨大的。1984年，对年过65岁的美国妇女进行了145000例骨折复原术和107000髋关节成形术。在髋骨折前独自生活的患者中，15％至20％的患者在骨折后需要长期护理，骨折后一年仍不能自理。治疗骨质疏松症(包括骨折)的总费用，在美国1986年就达70-100亿美元(Peck等，Am.J.Med.84：275-282，1988)。

通过给予外原雌激素已抑制了与骨质疏松症相关的骨损失。为了有效，必须在绝经开始的几年内即开始雌激素的治疗，并且按照Thorneycroft(Am.J.Obstet.Gynecol.160：1306-1310，1989)应持续10至15年。尽管有几种不同类型的雌激素，17-β-雌二醇是通常在绝经前妇女中发现的主要雌激素，并且其常为治疗选用的化合物。但是，在建议剂量时即有明显的副作用，最大的防碍是雌激素治疗与子宫内膜癌和乳腺癌之间确切的联系。癌症的发生率是剂量依赖性及持续时间依赖性的。

将孕激素与雌激素同用可以避免患上癌症。但是，这种联合用药可以引起月经回潮，使许多妇女难以忍受。另外的一个不利是孕激素的长期效果尚未完全确定。因此，大多数妇女要求激素替代治疗，这可以安全地防止绝经所带来的迅速骨损失。

某些取代的2，3-二芳基-1-苯并吡喃已表现出抗雌激素样活性同时几乎没有或没有动情性(estrogenicity)，并且已建议用它来治疗乳腺癌。参见Kapil等的美国专利5254568；Saeed等，J.Med.Chem，33：3210-3216，1990；Sharma等，J.Med.Chem，33：3222-3229，1990；以及Sharma等，J.Med.Chem，33：3216-3222，1990。这些化合物从前没有发现对骨吸收有作用。

本领域仍需要可减少骨损失(特别是与骨质疏松症相关的骨损失)的组合物和方法。另外还需要这种组合物没有雌激素不必要的副作用。本发明即提供了这种组合物和方法，同时提供了其它有关的优越性。附图说明

图1为用于本发明的某些化合物的制备。

图2为2，3-二芳基-1-苯丙吡喃对卵巢切除后大鼠中骨密度效果的研究结果。发明概述

本发明中，2，3-二芳基-1-苯丙吡喃及其盐可在人类和兽医学范围内调节骨代谢。这些化合物可用于，例如治疗由于骨质疏松症(包括绝经后骨质疏松症和糖皮质激素相关的骨质疏松症)、佩吉特病、甲状旁腺机能亢进、癌症高钙血及其它特征为骨吸收过度和/或骨形成速率降低而导致患有或很可能患有骨损失的患者。