[发明专利](S,S,S)－N－(1－[2－羧基－3－(N2－甲磺酰赖氨酰氨基)丙基]－1－环戊基羰基)酪氨酸结晶多型体

说明书

本发明涉及(S,S,S)-N-(1-[2-羧基-3-N²-甲磺酰赖氨酰氨基)丙基]-1-环戊基羰基)酪氨酸的一种结晶多型体，该化合物具有如下分子式：其在下文中被称作式(Ⅰ)化合物的“α-型”。

更具体地说，本发明涉及式(Ⅰ)化合物的α-型及其制备方法。α-型制备中使用的中间体。含有α-型的组合物和α-型的应用。

式(Ⅰ)化合物的无定形(下文中称作“β-型”)已在欧洲专利公开说明书EP-A-0358398中的实例181中披露。这种化合物是一种有效的锌依赖中性肽链内切酶E.C.3.4.24.11的抑制剂并因此可以增加心房促尿钠排泄因子的生物效应。因此它是一种促尿钠排泄的、抗高血压的和利尿的试剂，对于各种心血管疾病的治疗很有用。这种化合物也是血管紧张肽转化酶-参与血压控制的另一种酶-的有效抑制剂。由于能够抑制两种参与血压控制的关键的酶，这种化合物具有双重的药理作用。因此它有可能在治疗各种形式的高血压及相关的心血管疾病例如充血性心力衰竭及青光眼中有用。

β-型可由多种方法得到，例如，通过将式(Ⅰ)化合物溶液的冷冻干燥，从这种溶液中快速蒸发溶剂或向这种溶液中添加不良溶剂而使β-型沉淀出来。β-型没有清晰的熔点，而通常在约160℃“软化”。

但是，β-型已被发现具有某些性质使其并不特别适合药物制剂。特别是它具有吸湿性，体密度低和流动性差。用β-型进行的加工实验也显示出由含有这种形式的组合物生产药片时的麻烦。

本发明所论述的问题是提供某种形式的式(Ⅰ)化合物，使之可以有效地配制以给出稳定而有效的药物制剂。

这一难题由于令人惊奇的发现而得以解决，即可以制得α型的式(Ⅰ)化合物，它不吸水，为结晶态，与β-型比较有较高的体密度及较好的流动性质。α-型特别适合用于药品的药物制剂中。

因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物的一种结晶多型体α-型，其分散在液体石蜡中的红外光谱吸收带为：ν=3407、3386、3223、3153、1699、1652、1626、1594、1516、1457(液体石蜡)，1377、(液体石蜡)，1344、1334、1317、1267、1241、1228、1210、1164、1151、1137、1118、1109、1093、1074、1045、1019、1003、981、965、911、897、862、818、800、778、762、721和655cm^-1。

α-型进一步由采用经石墨单色器滤波的铜射线(λ=0.15405nm)得到的粉末X-射线衍射图表征，其主要峰的2θ值为7.5、8.9、9.9、11.6、15.6、17.2、17.5、18.0、20.2、22.1和23.3度

α-型再进一步由其差示扫描热分析表征，其中当α-型以每分钟20℃的扫描速度被处理时，在248-259℃范围有一尖锐的吸热峰，在约260℃以上分解。

α-型一般在242-252℃迅速熔化，尽管也记录到较低的熔点范围。

式(Ⅰ)化合物的其它形式(下文中称作“γ-”和“δ-”型)也已得到并且由于它们可作为α-型制备的中间体而构成本发明的一部分。

因此，本发明还给出分子式(Ⅰ)化合物的一种多型体γ-型，其分散在液体石蜡中的红外光谱吸收带为：ν=3377、3240、1665、1639、1594、1527、1518、1494、1457(液体石蜡)，1443、1377(液体石蜡)，1344、1321、1304、1254、1195、1178、1162、1143、1111、1098、1046、1031、1012、972、962、945、932、907、879、849、815、806、780、753、729和658cm^-1。

γ-型进一步由其采用经石墨单色器滤波的铜射线(λ=0.15405nm)得到的粉末X-射线衍射图表征，其主要峰的2θ值为9.0、9.6、10.6、11.6、12.7、13.3、14.6、16.2、17.9、18.8、20.2和21.8度。

γ-型还进一步由其差示扫描热分析表征，其中当其以每分钟20℃的扫描速度被处理时，在176-186℃范围有一尖锐的吸热峰，约207℃有一放热峰，约213℃有-弱吸热峰，在温度高于250℃时分解。

γ-型一般在170-185℃范围迅速熔化。