[发明专利]使用1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇的N-烷基衍生物治疗乙型肝炎病毒感染

说明书

                  相关申请

本申请是1994年1月13日递交的共同未决申请流水号08/181,519的后续申请。

                  发明背景

本发明涉及抑制乙型肝炎病毒的新方法，更具体地说，本发明涉及使用1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇的N-烷基衍生物以抑制受所说病毒感染的细胞中乙肝病毒的复制和分泌。

乙型肝炎病毒(HBV)是急性和慢性肝病的病原体[阿约拉等，世界健康组织公报，66,443-455(1988)]。尽管可得到有效的疫苗[目前使用的两种HBV疫苗是麦克公司的Recombivax HB和史密斯克兰.比彻姆公司的Engerix-B]，但世界上仍有3亿多人受病毒的慢性感染[埃德等，肝病进展，泼伯和沙夫纳编辑(Grune & Stratton，奥拉多，FL)，第8卷，PP.367-394(1986)]。对他们而言，疫苗没有治疗作用。根据理查德.杜马博(国家传染病基金会的高级官员)的报道，仅美国每年估计有300,000例HBV感染发生[医学世界新闻34(18).20-21(1993)]。受HBV慢性感染的病人中有25-40％会发展成严重的肝病。因此，发现有效的抗HBV疗法很重要。

α-干扰素已被用于治疗HBV感染，在某些病人中结果是乐观的[Hoofnagle和Jones，第9届肝病研讨会，231-233(1989)；和Perrillo，第9届肝病研讨会240-248(1989)]。目前美国FDA允许的慢性HBV感染的唯一治疗药物是重组干扰素α-2b(内含子A，先灵-普劳分司)。由于20个病人中有6个出现与药物相关的肝脏障碍，故最近停止了使用核苷类似物fialuridine治疗慢性乙型肝炎的临床试验。因此很需要安全的乙型肝炎的药物治疗。

最新报道表明病毒编码的DNA聚合酶是令人感兴趣的目标，所述DNA聚合酶行使逆转录酶的作用[Doong等，美国国家科学院院刊，88，8495-8499(1991)；Lee等，抗微生物试剂化学33.336-339(1989)；Price等，美国国家科学院院刊86，8541-8544(1989)；和Venkateswaran等，美国国家科学院院刊84，274-278(1987)]。

尚未有针对其他病毒介导过程的抗病毒干涉方法。针对HBV的有效抗病毒疗法可能涉及多种策略，包括影响宿主免疫系统的药剂以及那些影响病毒生命周期之不同步骤的药剂。因此探查病毒生命周期中其他非聚合酶介导的步骤受干涉作用的伤害的可能性是令人感兴趣的。

1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇(也已知为1-脱氧野尻霉素或DNJ)及其N-烷基衍生物是已知的N-连接寡糖加工酶，α-葡糖苷酶I和II的抑制剂。Saunier等，生物化学杂志257，14155-14161(1982)；Elbein，生化研究年鉴56，497-534(1987)。作为葡糖糖类似物，它们也具有抑制葡糖基转移酶的潜力。Newbrun等，口腔生物学进展28，516-536(1983)；Wang等，四面体通讯34，403-406(1993)。它们抗葡糖苷酶的抑制活性导致了这些化合物作为抗高血糖剂和抗病毒剂的开发。例见PCT国际申请WO87/03903和美国专利：4,065,562；4,182,767；4,533,668；4,639,436；4,849,430；4,957,926；5,011,829；和5,030,638。

到目前为止，由于缺乏允许的为检测目的的细胞培养系统，故有关抑制剂对乙型肝炎病毒(HBV)的作用的研究很少。即至今为止，没有繁殖和生产性地用病毒感染组织培养物的能力已成为发现有用抗HBV剂的严重局限。

在一项研究中已报道了N-甲基脱氧野尻霉素可抑制小鼠肝炎病毒(MHV)的形成，因此细胞表面E2的出现得以延迟。见Repp等，生物化学杂志280，15873-15879(1985)；Datema等，临床药理学33，221-286，260(1987)。然而MHV与乙型肝炎病毒(HBV)不相关。在一个方面，HBV是嗜肝DNA病毒家族的成员，它是人体中小的病毒病原体。HBV大小约为42nm，其DNA基因组的大小为3.5Kb。