[发明专利]含有硫酸粘菌素的稳定组合物

说明书

本发明涉及一种包含有硫酸粘菌素作为活性成份的新的稳定组合物，它实际上是以复合颗粒形式存在且作为用作饲养有益的动物的饲料添加剂以及作为一种药物用于预防有益动物的细菌感染，其中作为活性成份的硫酸粘菌素以这样的方式混合于该组合物中，从而即使在该组合物混合于饲料中并进而将所得混合物于高温水蒸气下压成颗粒或者将该组合物在空气中于40℃高温下单独贮存很长时间的情况下也能防止硫酸粘菌素的部分降解或者部分降低其抗菌活性或能力。本发明还涉及该含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物的制备方法。

已知粘菌素是环肽抗生素且通常是由粘菌素A，B和C构成(见“Merck Index”，第11版，第2476页(1989))。现已上市的硫酸粘菌素通常是硫酸粘菌素A和硫酸粘菌素B的混合物。在下文中术语“硫酸粘菌素”是指硫酸粘菌素A本身或者是指已上市的硫酸粘菌素A和较少量的硫酸粘菌素B的一个混合物。

硫酸粘菌素已被正式宣布为一种可以用作饲养有益动物，例如猪，奶牛和鸡的饲料的添加剂，用以促进所养有益动物的生长以及提高所喂饲料的消化效率。而且，硫酸粘菌素也广泛地用作为抗菌药而对有益动物给药用以预防动物受由细菌感染而引起腹泻的侵袭。

然而，到目前为止所知的普通的制成颗粒状且为了上述目的需含有硫酸粘菌素作为添加剂的混合饲料在40℃的高温下贮存一个月或更长的一段时间后，其所表现出的抗菌活性或能力随着时间的推移而降到了不适宜的低水平，从而，意谓着在上述混合饲料颗粒中作为抗菌活性组份存在的硫酸粘菌素在混合饲料中是不稳定的。另一方面，已知当硫酸粘菌素单独在空气中贮存于一定的环境温度中相当长的时间，随着时间的推移硫酸粘菌素并没有失活到相当大的程度而且其抗菌能力没有减小。对这些情况，以前还不清楚为什么作为颗粒状混合饲料的添加剂而混合于其中的硫酸粘菌素在40℃的温度下贮存一个月或更长时间不稳定的确切原因。

因此，迫切需要获得一种新的含有硫酸粘菌素作为活性组份的稳定且抗菌的组合物，其中的硫酸粘菌素组份稳定使其抗菌活性或能力不至降到一不合适的低水平，此外还需确保即使在该包含有新的稳定且抗菌的组合物的颗粒状混合饲料贮存于40℃中一个月或者稍长的一段时间的情况下，该混合饲料在贮存期间或之后不表现出抗菌活性或能力的实质性的降低。

本发明的目的之一就是提供这样一个新的符合目前需要的且含有硫酸粘菌素作为活性成份的稳定且抗菌的组合物。本发明的另一目的就是提供一个可方便有效地进行商业化生产的该新的稳定且抗菌的包含有硫酸粘菌素的组合物的制备方法。本发明的另一目的从以下叙述中可以清楚看出。

为了达到本发明的上述目的，我们，本发明者，已作了广泛的研究。结果，我们已发现存在于颗粒状的混合饲料中的硫酸粘菌素在贮存于40℃的环境中随着时间的推移而降低抗菌能力亦即在某种意义上就是不稳定的可能的确切原因，是所存在的硫酸粘菌素会逐渐被降解或结构被改变从而在所制备的颗粒状混合饲料的贮存期内部分或完全失去活性，这包括粘菌素环肽的分子结构的任何改变，并且该硫酸粘菌素组分是因为下述原因而发生降解和失活的。

于是，首先这些原因是那些在所用混合饲料中作为杂质或者作为混合饲料中通常的矿物添加剂而伴存的二价金属离子如铁离子，镁离子，钙离子或其它相近离子，当混合饲料和硫酸粘菌素的混合物在120℃左右的热水蒸汽中压成颗粒状时，这些离子将迁移或扩散进入存在的硫酸粘菌素组分的颗粒中；其次，那些扩散入硫酸粘菌素组分颗粒中的二价金属离子将在由所用水蒸汽供应水份以及热和压力的作用下和硫酸粘菌素组分直接接触并相互作用；第三，这种二价金属离子和硫酸粘菌素组分的相互作用可能产生未知的不溶于水或一些有机溶剂中的配合物；第四，上述的二价金属离子和硫酸粘菌素组分的相互作用在该颗粒状饲料组合物贮存于40℃左右的高温时将进一步加剧。

顺提一句，通过实验我们发现当硫酸粘菌素本身在环境温度至25℃的常压下和诸如铁离子，镁离子或相近离子等二价金属离子接触时，随着时间的推移硫酸粘菌素在正常的情况下其抗菌能力没有显著性的降低。