[发明专利]眼用组合物

说明书

本发明涉及包含1，5-苯并氧杂噻庚因(benzoxathiepine)衍生物的具有优良局部作用的眼用组合物，以及预防和治疗眼部疾病的方法，该方法包括施用所述衍生物。

青光眼是一种顽固的眼病，它是眼内压超过10-20mmHg正常范围而造成视力障碍的病理状态。目前治疗青光眼的方法是降低眼内压。对于青光眼的化学治疗，一直使用以毛果芸香硷为代表的胆硷激动剂以及抗胆硷酯酶剂作为滴眼剂。然而这些药物能引起严重的副作用例如由于瞳孔缩小而造成的黑暗感，眼部充血以及其它症状，以及长期连续使用时的虹膜囊瘤、虹膜粘连、白内障和视网膜脱落。虽然交感神经激动剂例如肾上腺素和双特戊酰肾上腺素由于其降眼压作用已开始应用，但其使用仅限于开角型青光眼，并能造成瞳孔开大、睑炎和结膜色素沉着以及全身性症状例如心率增加和高血压。近年来，β-阻滞剂例如噻吗心安、吲哚心安和喹酮心安已广泛应用，由于它们的滴注抑制水状液产生并降低眼部张力，而不会作用于瞳孔。但这些药物往往会造成诸如眼部干燥感、变应性睑炎和浅层角膜炎等局部症状。仅有的一组能够系统地长期连续使用的降眼压剂是碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺和甲醋唑胺，但这些药物能引起胃肠紊乱，输尿管石和电解异常。近年来，已有报道将对血压调节中涉及的肾素——血管紧张素体系有抑制作用的血管紧张素转化酶抑制剂，以及血管紧张素II拮抗剂用作青光眼药物，但未见有实际应用的报道。

近来，已报道Ketanserin在施用于一只眼睛时，能同时降低两只眼睛的眼压，Ketanserin能选择性地阻断5-羟色胺(5-HT₂)受体，并用下式代表[JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY，第3卷，4期，第279-291页(1987)：

日本未审定专利公开第142979/1985号指出由下式表示的完全不同于Ketanserin的化学结构的化合物及其盐具有优良的5-羟色胺S2受体阻断作用、钙拮抗作用、脑血管收缩缓解作用、肾循环促进作用、利尿作用和抗血栓形成作用，并可用于预防和治疗局部缺血性心脏病例如心绞痛和心肌梗塞、血栓、高血压和脑循环病症例如脑血管收缩和短暂性局部缺血发作。但这些化合物的眼部作用，尤其是局部眼部作用未见报道。所述化合物由下式表示：其中R¹和R²各自是氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基R³和R⁴各自是氢、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的芳烷基，或与相邻的氮原子一起形成可任选地被取代的环，X是氢、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被酯化或酰胺化的羧基，Y是＞C＝0或＞CH-OR⁵，其中R⁵是氢、酰基或可任选地被取代的氨基甲酰基，m是0至2的整数，n是1至6的整数。

在开发眼用药剂时，应关注的是仅在滴注部位表现出效能，而避免通过全身循环系统或中枢神经系统，即产生局部作用，理想的是药剂对于目标损害以外的其它部位不施加影响，或不施加全身影响。因此，需要开发出具有局部作用、产生较小副作用、并能安全使用的眼用药剂。

本发明人已发现下式化合物：其中R¹和R²各自是氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基，R³和R⁴各自是氢、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的芳烷基，或与相邻的氮原子一起形成可任选地被取代的环，X是氢、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被酯化或酰胺化的羧基，Y是＞C＝0或＞CH-OR⁵，其中R⁵是氢、酰基或可任选地被取代的氨基甲酰基，m是0至2的整数，n是1至6的整数。[以后称作化合物(I)]及其盐不太受R¹、R²、R³、R⁴、X、m或n的种类的影响，可用作眼用剂，该眼用剂能产生局部作用，尤其是优良的眼内压降低作用，长期使用几乎不表现出副作用，可安全地用作眼用剂。

因而，本发明提供：

(1)包含化合物(I)或其盐的眼用组合物；

(2)包含化合物(I)或其盐的降眼压组合物；