[发明专利]控制活性成分在肠道靶部位释放的药物制剂

说明书

本发明涉及一种控制在胃肠道靶部位释放药物活性成分的药物制剂，特别是一种口服制剂，它的药物活性成分可以选择性地传递到肠道任何特定的部位。

例如，在肠道内的感染性疾病的局部治疗中，诸如像溃疡性结肠炎，克隆氏病，或者用肽的药用化合物的口服治疗，它容易在肠道中产生化学或酶分解，或者用那些吸收部位受限制的药用化合物，以及其它药用化合物的治疗的药物治疗中，一直渴望将一种药物活性成分选择性地传递到肠道中的某一特定部位。

为了有效地实现将一种药物活性成分传递到肠道中的特定部位，必须设计出一种药物制剂，并考虑到人胃肠道中的生理和物理环境，考虑该药物制剂在肠道的运行时间。对于胃肠道的生理和物理环境，人们认为健康人胃内的pH值通常为1.8至4.5，而肠内的pH值为6.5至7.5，而大肠和小肠之间的pH值基本上相同。根据Davis等人的大量广泛地研究成果表明，一种药物制剂在人胃中的停留时间为0.5至10小时，另外这一停留时间不仅由于个体间的差异很大，而且也会被例如进食，口服该制剂的大小等等因素大大地影响这一时间。然而，药物制剂通过小肠的运行时间一般为3±1小时，个体间或个体内的差异相对较小(Journal of Controlled Release，2，27-38(1985))。

关于通过一种方法将一种药物活性成分选择性地传递到肠道内的特定部位已经做了大量的各种不同的研究。有人曾提出一种药物制剂，它的缓释药物制剂包被一层肠溶层(Annalsof the New York Academy of Science，618，428-440(1991))，采用控制释放的启始时间的技术制得一种药物制剂(Chemical & Pharmaceutical Bulletin，40，3036-3041(1992))等等，以及用已知技术，例如肠溶药物制剂和缓释药物制剂制备药物制剂。

然而，每一种常规方法都有问题，如作用部位的选择性差，或者采用材料的不同产生实际效果不佳。如，当使用肠溶药物制剂时，药物活性成分的释放在小肠的上部实然开始，结果在药物活性成分到达肠道使用部位之前，由于吸收和分解消耗了大多数的药物活性成分，尽管在胃内能有效地抑制药物活性成分的释放，也是如此。当使用缓释药物制剂时，当该药物制剂停留在胃内以及经过小肠时，大量的药物活性成分被释放出来，这是因为药物活性成分是被连续释放的。

另外，为了在大肠中释放一种药物活性成分，近来已开发出利用大肠中的特殊微生物的生态系统。例如在一种药物制剂中，其中含药物活性成分的组合物被包被一种新型的具有偶氮基团的聚合物，或者含药物活性成分的组合物被浸渍在具有一个偶氮基团的新的聚合物中，以制成一种药物制剂的基质(Science，233，1081-1084(1986))，该聚合物在大肠中经过具有偶氮还原酶活性的肠道细菌分解，并且在大肠中释放出药物活性成分。但是，要用于实践中，还有许多要解决的问题，例如，聚合物本身的安全性问题，分解速率的控制能力等等。

本发明的目的是解决常规药物制剂存在的上述问题，并提供一种口服的药物制剂，从而使药物活性成分能有选择性地在肠道的靶部位上得以释放。

本发明的这一目的和其它目的将通过以下说明进一步阐明。

根据本发明，它提供一种口服药物制剂，包括：

(a)含药物活性成分的核心；

(b)加压包被(press-coated)层，它包括一种不依赖pH值的，水溶性聚合物，该层包裹绕在所述的核心上，以及

(c)含有肠溶聚合物的膜，所述的膜包裹在所述的加压包被层上。

本发明的药物制剂具有如下特征：当口服该药物制剂时，该药物制剂在胃内的停留期不出现药物活性成分的释放，当它从胃排出，使得该制剂到达肠内的理想靶部位处才迅速开始释放活性成分。当采用一种药物活性成分做为一种被要求选择性地传递到肠道的特定部位的药物时。可以提供一种具有优良的高利用性药物制剂。

附图简要说明

图1是一种曲线图，它显示采用本发明实施例1的药物制剂，用日本药典XII(以后简称JPXII)中的溶解实验的第一液体和第二液体的溶解实验的结果。

图2是一种曲线图，它显示采用一种药物制剂，当对于实验例1中的某一时间时，浸渍JPXII中的溶解实验的第一液体之后，用该JPXII中溶解实验的第二液体的溶解实验的结果。

图3是一种曲线图，它显示用三种具有实验例2中的不同包被量的加压包被层的药物制剂，用JPXII中的溶解实验的第二液体进行溶解实验的结果。