[发明专利]含3-苯甲酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的药物

说明书

本发明涉及在3-位上有任选取代的苯甲酰基的3，7，9，9-四取代的3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物的应用，用于治疗心律失常和用于制备适于这种治疗的药物。

本发明目的是开发具有改良作用方式的、新的抗心律失常的药物制剂。

在DE-OS    2658558中已知3-烷酰基-和3-芳酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，它们呈现有中枢镇痛作用。

现在发现，落入DE-OS    2658558范围内的3-苯甲酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物有抗心律失常作用，用于治疗心律率乱，尤其适于心动过速心律失常。

按本发明，通式Ⅰ的3-苯甲酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物及其药用酸加合盐用于制备治疗大哺乳动物和人的心律失常的有效药剂的作为有效成分

式中

R¹为1-6个碳原子的烷基或4-7个碳原子的环烷基，

R²为低碳烷基，

R³为低碳烷基，或

R²和R³共同形成3-6个碳原子的亚烷基，

R⁴为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基或R⁶-SO₂-基，R⁶为氟或低碳烷基，

R⁵为氢、卤素、三氟甲基或硝基。

式Ⅰ化合物的R¹为烷基时，可以是直链或支链，具有1-6个、优选为3-5碳原子。环烷基烷基R¹含4-9、优选为4-7个碳原子。特别适宜的R¹基为含3-5个碳原子的烷基。

若取代基R²和R³是低碳烷基，则可以是直链或支链的并含1-4个、优选为1-3个碳原子，特别是甲基。若R²与R²共同形成亚烷基，则可以含3-6个、优选为4-5个碳原子。其中R²和R³共同为一个4-5个碳原子的亚烷基链的这种化合物是特别适宜的。苯甲酰基的取代基R⁴优选为卤素，若R⁴为R⁶-SO₂-基时，则低级烷基R⁶可以含1-4个碳原子，尤其是甲基。

式Ⅰ化合物的药用酸加合盐适宜用无机酸盐，例如氢卤酸尤其是盐酸、或硫酸的盐，有机酸尤其是低碳脂族一元或二元酸如乙酸丙二酸、富马酸、酒石酸、乳酸、马来酸或柠檬酸、或芳酸，如水杨酸的盐，也可用有机磺酸和低碳烷基磺酸如甲烷磺酸或任选在苯环上由卤素或低碳烷基取代的苯磺酸，如对甲苯磺酸的盐。

本发明用于治疗心律失常的式Ⅰ化合物落入到DE-OS2658558所述的具有中枢镇痛作用的3-芳酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物的范围内，并从该德国专利中部分已知。

现在意外地发现，本发明的式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐具有抗心律失常作用。特别对Ⅲ型有抗心律失常作用，延长心脏的有效不应期，从而导致心电图的QT波的延长。这些化合物具有良好的作用方式，有优良的耐受性，长作用时间，并且对心动过速心律失常和降压作用之间有如此高的选择性，即在呈现抗心律失常的剂量时，对律和（或）血压没有不希望的影响。这些化合物的特征是尤其适于心动过速状态下的抗心律失常作用。

这些化合物的抗心律失常作用可用标准药理学方法测定。

药理研究方法的说明

1.最低中毒剂量的测定

体重20-25g雄性小鼠经口灌胃，受试物质300mg/kg。给药后观察动物的毒性症状3小时。给药后72小时记录全部症状及死亡状况。也要观察出记录伴随的症候。若观察到有死亡或强毒性症候时，用另外的小鼠给较小剂量，直到观察不到毒性为止。引起死亡或强毒性症候的最低剂量（为最低中毒剂量）列于下表A中。在表A中列出的实施例号就是后面的制备实施例号。

表A

2.麻醉豚鼠的心动过速状态下化合物抗心律失常作用的在体研究