[发明专利]取代磺酰胺,其制备方法以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的取代的磺酰胺，其制备方法以及含有它们的药物组合物。

EP0330065A描述了涉及下式的磺酰胺：

也就是说该化合物中磺酰胺官能团总是与苯环连接，而该苯环本身可以是取代或未取代的。

本发明涉及：

-式I的取代的磺酰胺及其与合适酸的生理耐受加成盐：

其中：

-A表示下式基团：或

-R₁表示：

a)氢原子，

b)含1-7个碳原子的直链烷基以及可以被一个或多个甲基、苯基、吡啶基或噻吩基取代的含1-7个碳原子的直链烷基，其本身可以任意地或者被一个或多个卤原子取代、或者被羟基取代，

c)含3-7个碳原子的链烯基(例如-CH₂-CH＝CH₂)，或者

d)含3-7个碳原子的炔基(例如-CH₂-C≡CH)；以及

-D表示：

a)含2-6个碳原子的饱和直链烃链，它被一个或多个氧或硫原子间隔，或者被环戊烷环间隔，或者被偕二甲基取代，或者

b)下式基团：或

在本发明最接近的现有技术的EP0330065A中进行了说明，它涉及下式的磺酰胺：

参考文献0330065A没有包括或提示上述式I中所定义的所有式A的双环基，因此该参考文献不能影响本申请的专利性。

本申请还涉及式I化合物的制备方法，其特征在于：将式II的磺酰氯

A-SO₂Cl              (I)

(其中A如上所定义)

与式III的胺反应：

其中R₁和D如上所定义。

此外，可以在合适的溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中通过其中R₁仅仅是氢原子的式I化合物(即式I″化合物)与氢化钠反应：其中A和D如上所定义，然后与式II″的卤化物反应：

       R′₁X               (II′)其中R′如上所定义，并且X表示卤原子，制备其中R₁具有除氢之外的上述含义的式I化合物，即相应于式I′的化合物：其中：

A和D如上所定义，并且R′₁表示α)含1-7个碳原子的直链烷基以及可以被一个或多个甲基、苯基、吡啶基或噻吩基取代的含1-7个碳原子的直链烷基，其本身可以任意地或者被一个或多个卤原子取代、或者被羟基取代，β)含3-7个碳原子的链烯基(例如-CH₂-CH＝CH₂)，或者χ)含3-7个碳原子的炔基(例如-CH₂-C≡CH)。

式I化合物可以用生理耐受的酸转化为加成盐，因此该盐也是本发明的一部分。可用于形成那些盐的可提及的酸是例如：无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，有机酸如乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、草酸、苯甲酸甲磺酸和羟乙磺酸。

所有用作原料的式II磺酰氯已在文献中描述。如下列实施例中所述，式III的原料是按照已知的方法，根据D和R₁的含义由已知产物制备的。

本发明的化合物具有有价值的生理性质和治疗性质。尤其是下面所证明的那些化合物的性质：·在体外—一方面；

其抗缺氧活性，该活性在缺氧—再氧合作用的过程中可防止离体大鼠心脏机能障碍，并且限制因缺氧所致的心细胞坏死。—另一方面：

其防止过量细胞内钙的能力：由此可以防止因钙异常所致大鼠心细胞坏死；以及·在体内：

其在猪内因冠状狭窄所致心肌局部缺血中的抗局部缺血活性。

这些活性使得本发明化合物适于用作防止或治疗局部缺血疾病(特别是在心血管领域：心绞痛、心肌梗塞和局部缺血心脏病后遗症(节律疾病、心机能不全))和外周血管疾病的药物。

本发明化合物也可以用于脑领域，特别是用于治疗脑血管意外和与慢性脑循环疾病有关的缺乏现象；用于眼科学领域；尤其是用于治疗因血管造成的视网膜疾病；以及用于局部缺血造成的感觉神经疾病。

剂量是可以变化的，尤其是根据患者的年龄和体重、给药途径、疾病的性质和有关的治疗改变，其范围是1-200mg活性成分，每天1-3次。