[发明专利]烷氨基2,3－二氢化茚化合物,其制备方法,含其药用组合物及其用途

说明书

本发明涉及新的烷氨基2，3-二氢化茚化合物，涉及这类化合物的制备方法，涉及含这类化合物的药用组合物。

专利申请EP286278已经描述了通式(A)的2，3-二氢化茚胺化合物，其中R、R₁、X和n的定义同专利申请EP286278，不过仅作为抗心律失常剂加以描述。

本申请人发现了一类新的烷氨基2，3-二氢化茚化合物，它们令人吃惊地显示出非常强的5-羟色胺受体亲和性能。更特别地，它们不仅对5-HT_1A受体有很强的组合能力，而且对5-HT_2C受体(以前约为5-HT_1C受体)也有很强的结合能力。

这些特点使得它们可用于治疗中枢神经系统疾病(焦虑、抑郁、紧张、精神病、精神分裂症、疼痛、进食方面的疾病、性行为障碍以及失眠)。

更特殊地，本发明的目标是通式(I)化合物，其分子异构体或其与药用酸或碱所成的盐，其中R₁为氢、未取代或取代的烷基、环烷基、环烷基烷基，未取代的苯基、取代的苯基、未取代的苯基烷基或取代的苯基烷基。

R₂、R₂’、R₂″和R₂各自独立为氢、卤素、未取代烷基、取代烷基、未取代烷氧基或取代烷氧基，n为1至6的整数，R₃为通式(A)的基团：其中：R₄、R₄’、R₄″各自独立为氢、卤素、未取代烷基、取代烷基、未取代的低级烷氧基、或取代的低级烷氧基，R₅、R₆与苯环一起形成环系E₁，即茚、萘、苯并噻酚、苯并呋喃、吲哚、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氢吡喃、苯并二氢噻喃、喹啉、异喹啉、吲唑、2，3-二氢-1，4-苯并二硫杂环己二烯(2，3-hydro-1，4-benzodithiin)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯(2，3-hydro-1，4-benzoxathiin)、1，4-苯并噁嗪、1，4-苯并噻嗪、1，3-苯并二噁茂、1，3-苯并二噁烷、1，4-苯并二噁烷和1，4-苯并二噁英(1，4-benzodioxin)。由R₅、R₆和苯环的2个碳原子共同形成的环系E₁部分应这样理解：

未氢化或部分氢化，

未取代或被一个或多个取代基取代，取代基为卤素、羟基、低级烷基、未取代烷氧基、取代烷氧基、低级烷氧羰基和羧基，

未加特别指明时，下述术语应这样理解：

烷基和烷氧基为直链或支链，含碳数为1至6，

取代烷基和烷氧基指被1个或多个取代基取代，取代基为卤素、羟基和烷氧基，

环烷基是指含3至8个碳原子的环基，

取代苯基和苯烷基是指苯环上被1个或多个取代基取代，取代基为卤素、烷基、烷氧基、羟基和多卤代烷基。

特别是存在于通式(1)中各种取代基中的烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

存在于通式(1)取代基中的烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

存在于通式(1)取代基中的卤素可以选自溴、氯、氟和碘。

存在于通式(1)中的环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

存在于通式(1)中的-(CH₂)_n-基可以选自亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。

可以用来与本发明的化合物成盐的药物上可以接受的酸有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、甲碳酸、乙磺酸、樟脑酸、柠檬酸，不过这些仅仅作为例子，无限制性含义。

可以用来与本发明的化合物成盐的药物上可以接受的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、二乙醇胺，这些仅仅作为例子，无限制性含义。

本发明更特殊地涉及通式(I)化合物，其中R₅、R₆及苯环共同形成环系E₁，该环系选自萘、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氢吡喃、苯并二氢噻喃、和苯并二噁烷。