[发明专利]脂肪酸衍生物

说明书

本发明涉及脂肪酸的抗坏血酸（维生素C）衍生物。

脂肪酸的抗坏血酸衍生物（1）是已知的。在下式中R是脂肪酸链，R¹＝H或R，

Kaneko等人在Arch.Biochm.Biophys.304        No.1，176-180（1993）中报道了抗坏血酸的6-O-棕榈酰基、6-O-硬脂酰基和2，6-O-二棕榈酰基酯和2-O-十八烷基醚衍生物所显示的在人体细胞培养物中抗亚油酸氢过氧化物的细胞毒性的保护作用。同样，也已描述了二十二碳六烯酸抗坏血酸酯的制备。

此外，已通过与磷酸化的一或二脂肪酰甘油酯一起使用抗坏血酸来保护不饱和脂肪酸不被空气氧化，所述的抗坏血酸可任意地是棕榈酸酯或硬脂酸酯形式（Cloughley，EPA93304827.4，基于UK        9213322.2）。

同样，在本发明人的许多先前的申请如EPA        0019423和EPA        0085579中已公开了将γ-亚麻酸（GLA）或二加碳-γ-亚麻酸（dihomo-γ-linolenic        acid，DGLA）与抗坏血酸共同服用的想法。

然而，通常人们很少注意脂肪酸的抗坏血酸酯，虽然Kanebo在JP-A-62081307中公开了在美容用组合物中的抗坏血酸的GLA酯。

当然，作为水溶性的、对健康来说必需的维生素，抗坏血酸是熟知的。但人们很少注意到这样一个事实，即，抗坏血酸能刺激DGLA转化成前列腺素E₁（PGE₁）。PGE₁是一种具有特别广泛的理想作用的短寿命物质。它扩张血管、支气管和细支气管，抑制血小板凝集，发挥抗炎作用，降低胆固醇水平，降低血压，并且被认为具有一系列其它理想的作用，包括抗癌和抗转移作用。

鉴于PGE₁的理想作用，在体内应该存在供其形成的最佳条件。一种企图确保这一点的方法是增加DGLA或其直接前体GLA的摄取。另一种方法是提供适当的抗坏血酸水平以促进PGE₁形成。

现在，申请人发现，作为GLA和DGLA的6-抗坏血酸酯给出GLA和DGLA是特别有利的，下文中把GLA和DGLA的6-抗坏血酸酯称为Ascorbyl        GLA和Ascorbyl        DGLA。这些化合物可以通过如本文所述的在无机酸催化剂如氯化氢存在下在合适的溶剂如二甲基乙酰胺/二氯甲烷中在-10℃和30℃之间的温度下使所述脂肪酸的酰氯或酸酐反应来合成。它们在许多疾病中具有药物用途，本发明也提供它们在这样的疾病中的应用和在制备用于该目的的药物中的应用。所述的疾病包括：

（a）哮喘及有关病症，其中PGE₁是有效并且安全的支气管扩张剂和抗炎剂，并且在扩张气管方面和长期抑制气管炎症方面都可能具有特别理想的作用，其中所说的气管炎症现在被认为是哮喘的主要因素，

（b）与动脉粥样硬化、和/或胆固醇升高、和/或高血压、和/或过度血小板凝集有关的心血管疾病，

（c）类风湿性关节炎、骨关节炎、皮炎和其它炎性疾病，

（d）癌症。

用途也包括美容用或皮肤护理用制剂，和任何类型的食品，并且特别是营养添加剂。

Ascorbyl DGLA的特别价值是同时并在完全相同的地方供给供PGE₁生物合成用的直接底物DGLA和可促进底物DGLA转化成PGE₁的刺激剂抗坏血酸酯。就申请人所知，化合物Ascorbyl-DGLA以前从未被描述过。

所述的酯可按0.1mg-50g/天，优选10mg-10g/天，更优选是100mg-5g/天的剂量以胶囊、片剂、香囊、溶液、乳液、粉剂、脂质体或其它形式通过口服、肠内或非经胃肠道途径给药。也可以将所述酯以乳油、软膏、洗剂、乳液、阴道栓、栓剂、粘贴剂（Sticks）或其它适当的形式局部使用，其中所述化合物的浓度按重量计为0.001%-50%，优选0.1%-20%，更优选为1%-10%。也可使用类似的浓度排放气溶胶、脂质体或其它适当的可确保药物直接排放到气管的排放体系。

一种特别适当的配制是将所述酯溶于或分散于游离脂肪酸或甘油三酯中，其中GLA、DGLA和/或其它抗炎脂肪酸EPA中的一种或多种是一个重要的组分，优选含5%重量或更多。特别合适的甘油三酯是含有1、2或3个选自GLA、DGLA和EPA的部分的甘油三酯。