[发明专利]环丙烷衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及用于制备抗病毒剂等的环丙烷衍生物，这类衍生物的制备方法和用于制备这类衍生物的中间体。

下面通式(a)代表的化合物已知具有有效的抗病毒活性(JP-A-5/78357)。(a)

不过，上述出版物中所述的方法是包括中间体的保护和脱保护的费时方法，不适合于工业规模的生产。

本发明人发现，通式(Ⅰ)的环丙烷衍生物可简便而高产率地制备上述通式(a)化合物，(Ⅰ)其中B代表嘌呤衍生物残基。

在通式(Ⅰ)中，B可以是鸟嘌呤残基，腺嘌呤残基，2-氨基-4-氯嘌呤残基，黄嘌呤残基，次黄嘌呤残基，2,6-二氨基嘌呤残基或2-氨基嘌呤残基，和优选为鸟嘌呤-9-基，2-氨基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙酰胺基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙酰胺基-6-(N,N-二苯基氨基甲酰基)氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-苄氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-(甲氧乙氧)嘌呤-9-基或腺嘌呤-9-基。

按照本发明，通式(Ⅰ)化合物可以例如如下制备：

(1)                        (2)                            (3)其中X代表离去基团和B的定义同上。

更确切地说，通式(Ⅰ)化合物的羟基转化为离去基团如卤素或磺酰氧基，形成化合物(2)，然后，再在碱如碳酸钾存在下与嘌呤衍生物反应，得到本发明的化合物。

当化合物(1)被卤化时，它可以与四溴化碳，四氯化碳，溴或N-溴玻珀酰亚胺在三烷基膦或三苯基膦存在下反应，或用卤化剂如亚硫酰氯或三溴化磷卤化。典型地，当应用三苯膦和四氯化碳时，用1.1-3最好1.2-2当量三苯膦和1.1-100最好1.5-5当量四氯化碳，反应在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷和二甲基甲酰胺中，在-20-40℃最好0-30℃下进行5分钟-3小时。在这样的方法中，可以存在0.1-2当量的碱如三乙胺和吡啶。当用亚硫酰氯作卤化剂时，反应在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下，用1-2当量亚硫酰氯，在溶剂如二氯甲烷中于0-50℃下进行5分钟-3小时。

在转化为磺酰氧基的情形中，反应可以在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下，用1-2当量甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在溶剂如二氯甲烷和乙酸乙酯中，在0-50℃下进行5分钟-10小时。

化合物(2)与嘌呤衍生物的反应，可以通过加化合物(2)到嘌呤衍生物中，在基于嘌呤衍生物其量为1-3最好为1-1.1当量的碱如碳酸钠钾和氢化钠存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺，乙腈和四氢呋喃中，于0-80℃进行1-72小时。在该反应过程中，可以加冠醚如18-冠-6以加速反应。

上述反应中的原料，即(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇(化合物(1))是新化合物，并可按以下方法制备：其中R¹代表低级烷基，和R²代表低级烷基或芳基。

化合物(4)可按己和方法，通过在碱如醇钠存在下丙二酸二烷酯与表氯醇反应而获得(Helv.Chim.Acta,72,1301(1989))。在这样的反应中，通过使用光学活性的表氯醇可以得到光学活性的化合物(4)，而其绝对结构可以保留在化合物(1)和化合物(3)中。

化合物(4)通过以碱如氢氧化钠和氢氧化钾皂化，接着，用适当的酸如盐酸和硫酸环化为内酯，可容易地转化为化合物(5)。

化合物(5)与0.8-1.2当量还原剂如乙硼烷在极性溶剂如四氢呋喃中反应，直接得到目标化合物(1)。另外，化合物(5)通过与1-10当量亚硫酰氯反应转化为化合物(6)，然后，与0.5-2当量还原剂如硼氢化钠在极性溶剂如二恶烷和二甘醇二甲醚中反应转化为化合物(1)。再者，化合物(5)通过与1-2当量氯甲酸酯在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下在溶剂如四氢呋喃中反应转化为化合物(7)，然后，与0.5-5当量还原剂如硼氢化钠反应转化为化合物(1)。

可以得到化合物(1)的另一方法如下：其中R¹定义如上，和R³和R⁴各自为氢或烷基。

化合物(4)与1-10当量胺如氨，在溶剂如乙醇和甲醇中反应得到化合物(8)，向化合物(8)中加5-20当量还原剂如硼氢化钠，得到化合物(9)。然后，用适当的酸如盐酸和硫酸水介该酰胺，使其环化为内酯环，得到化合物(1)。

制备化合物(1)的再一方法如下所建议：其中R¹的定义如上，和M代表碱金属或碱土金属。