[发明专利]口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物

说明书

本发明的主题是一种能使曲美他嗪或它的一种可药用酸加成盐延缓释放的药物组合物。

曲美他嗪或1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪，一种下式的化合物：是一种通过维持氧不足或局部缺血环境下细胞的能量代谢，从而避免细胞内三磷酸腺苷(ATP)水平降低的物质。这样就确保了离子泵的功能和钠—钾通过膜的流动及保持细胞内环境的稳定。

在曲美他嗪的可药用盐中，尤其可提及的是二盐酸盐，该盐在治疗中作为冠状动脉血管扩张剂，用以防治脉络视网膜损伤及治疗血管源性眩晕(梅尼埃尔氏眩晕，耳鸣)期间的心绞痛危象。

至今，曲美他嗪二盐酸盐仍以20mg剂量的片剂或20mg/ml剂量的口服溶液形式，每日40-60mg的剂量口服施用。这两种形式都是速释的盖仑制剂形式。

曲美他嗪二盐酸盐被人体快速吸收并消除，其血浆半衰期不足6小时。为了确保相对恒定的血浆水平，这就需要将该活性成份的施用划分为每日2或3剂。但是因为快速的吸收，这些速释形式的药剂在施用后短时间内就导致达很高血浆峰浓度，而在下次药剂施用时的血药浓度又很低。

因此，缓释的药剂形式具有通过提供均匀恒定的血药浓度消除血药浓度峰值的优点。还可允许每日单剂量施用，，这有益于患者对治疗的适应。因而可更好地进行治疗监督。

为达到这一目的，就必需确保延缓释放，优选控制方式的延缓释放。该释放率应是可再现的并与施用后观察到的血药浓度相关。

控制可溶性活性成份扩散的原理中，可保留的一种基本原理是当盖仑药剂形式与溶解液(体外)或胃肠液(体内)接触时活性成份从贮存库穿过聚合物膜释放出来。

据记载许多聚合物都能用以进行这类扩散。主要的聚合物有乙基纤维素和甲基丙烯酸衍生物。常用的制备此类贮存库系统的方法需进行包衣：或对裸片进行包衣，在这种情况下，活性成份的剂量分布于一个单元中；或对小颗粒进行包衣，在这种情况下，被施用的活性成份剂量分布于许多小单元中，然后这些小单元聚集到明胶胶囊或片中。

为形成一种使活性成份延缓释放的屏障膜，使用的聚合物应是那些不溶于水和胃肠液的聚合物。它们可以有机溶液或水分散液(胶乳或假胶乳)的形式使用。进行压制的方法也已有记载。

本发明所述的药物组合物，特征在于通过片形式或小颗粒形式的与活性成份结合的贮存库系统和优选控制厚度的包封每个片或各个小颗粒的聚合物膜来确保延缓释放，以使活性成份释放产生理想指定的血浆浓度。

对于高水溶性活性成份的释放控制进行了大量研究。其中许多研究遇到了下面的问题：当该活性成份较小时(MW＜300)并且，另外，在水中的溶解性较高时，活性成份的释放控制就比较复杂，特别是不能保证活性成份的释放持续12小时以上。

上述研究表明该结论同样适用于曲美他嗪。

游离碱形式的曲美他嗪的分子量是266.33，其二盐酸盐在水中的溶解度大于1000mg/ml。正是由于这些原因，很难得到使该活性成份控释持续16小时以上的基质片剂。运用本发明所述的贮存库系统解决了该问题。

在我们看来，似乎是水不溶性聚合物，例如乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯与增塑剂结合而制成的一种能相对透过活性成份的膜，使该活性成份得到均匀释放。

K.Lehman(在“Aqueous Polymeric coatings for pharmaceuti-cal dosage forms”，Ed.J.W.McGinity，Marcel Dekker，Inc.，NY，1989，P.205中)描述了使用苯丙醇胺盐酸盐测定增塑剂对聚甲基丙烯酸酯膜通透性的影响。下表汇集了K.Lehman测得的结果。

增塑剂             通透性         室温下水中的溶解度(以20％量加入)        (mg.cm-2.h-1)    (％)乙酰基柠檬酸三乙酯    3.8                0.72邻苯二甲酸二丁酯      5.4                0.04柠檬酸三乙酯          6.2                6.9甘油三乙酸酯          6.2                7.1柠檬酸三丁酯          9.0               ＜0.002乙酰基柠檬酸三丁酯    11.8              ＜0.002邻苯二甲酸二乙酯    14.8                 0.15