[发明专利]脂肽衍生物，它们的制备方法及用途

说明书

本发明涉及脂肽配合物A    1437的抗菌素衍生物，它们的制备方法以及它们作为药物的用途。

欧洲专利申请号0    629    636公开了一类脂肽，它们有十分类似的氨基酸序列但有不同的脂肪酸残基（脂类部分），它们于发酵期间通过游动放线菌属.SP.被合成并释放到培养基中，该专利还公开了从培养基中游离脂肽的方法以及提纯方法及这种脂肽作为药理学活性物质的用途，制别是用于抗革兰氏阳性菌。

本发明的目的是寻找比天然的A1437脂肽毒性低的脂肽配合物A    1437的衍生物。

本发明的上述目的通过式Ⅰ化合物的衍生物可达到。

因之本发明涉及：

1.以式Ⅰ表示的脂肽A    1437衍生物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹是OH或NH₂

R²是直链或支链，饱和或不饱和脂肪族C₈-C₂₂酰基，它可以被苯基或环烷基或被氧隔开。

2.制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括使式Ⅱ化合物：

其中

R¹和上述定义相同，

R³是肽化学中公知的氨基保护基，优选叔丁氧羰基（BOC），苄氧羰基（Z，CbZ），药基甲氧羰基（Fmoc）或烯丙氧羰基（AllOC）保护基，

和式Ⅲ的羧酸

其中

R²和上述定义相同，

或者和羰基被活化的上述羧酸的衍生物进行反应;

3.含式Ⅰ脂肽衍生物及药物赋形剂的药剂，

4.式Ⅰ的脂肽衍生物在制备抗细菌感染药物方面的用途。

本发明通过下文，特别是其优选的实施方案被详细地说明，本发明通过专利权利要求书的内容被进一步确定。

原料化合物（式Ⅱ化合物）从保护的发酵产品中获得，例如从A 1437 B（I，R¹＝OH，R²＝（CH₃）₂CH（CH₂）₇CH＝CHCH₂CO）和9-芴基甲基氯代甲酸酯得到，形成

的相应化合物，并随后通过用游动放线菌utabensis    NRRL    12052酶解消除脂肪酸残基（J.Antibiotics，1988，1093）。

假如使用式Ⅲ的羧酸本身作为酰化剂的话，存在缩合剂例如碳化二亚胺如N，N’-二环己基碳化二亚胺是方便的。式Ⅲ的羧酸可通过在肽化学中常规的方法，例如在“Chemie    in    unserer    Zeit”27-274-286（1993）中所述的方法使其活化。自然，合适的活化衍生物是酰卤如酰氯，酸酐或混合酸酐例如和甲酸酯形成的酸酐，叠氮化物，活性酯例如对硝基苯基酯，五氟苯酯，4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基酯，或者和N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑形成的酯，它们可通过碳化二亚胺作偶合剂来得到，也可以是硫代酯例如和2-巯基苯并三唑形成的硫代酯。另一些合适的偶合剂是N，N’-羰基二咪唑或基于磷盐或脲盐的那些化合物，例如BOP，HBTU，PyBOP，TBTU或TOTU（O-[氰基（乙氧羰基）亚甲基氨基-1，1，3，3-四甲基]脲四氟硼酸盐。

式Ⅱ化合物和式Ⅲ的羧酸或其活性衍生物的反应通常在惰性溶剂中例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行，优选在叔碱如吡啶或乙基二异丙基胺存在下进行。当使用取代的苯甲酰氯时，可以存在水并且加入碱如吡啶或碳酸钠。反应发生于-20°-+50℃范围内，优选-10°-+30℃之间。

消除保护基R³并形成式Ⅰ化合物是用文献中公知的方法完成的。例如BOC基团用三氟乙酸除去，Z基团用HBr/冰醋酸或催化氢化法除去，烯丙氧羰基用亲核试剂加pd催化剂除去，Fmoc基团用仲胺如哌啶除去。