[发明专利]含联苯苄唑的杀真菌组合物

说明书

本发明涉及新的局部杀真菌释放体系。尤其是本发明涉及新的和有效的局部药物组合物，该组合物含有杀真菌药/消炎药混合物以更有效地治疗皮肤和粘膜病。

长久以来，皮肤病学家已经认识到将皮质类甾醇和抗真菌药结合治疗与真菌感染有关的皮肤病和类似疾病是有益的。临床研究还证明杀真菌药与局部类甾醇结合用药加速了病情的临床缓解并改善了杀真菌作用(MH Wortzel,Cutis 30:258-261 1982；M McKay,Am.J.Obstet.Gynecol.158:991-993 1988)。目前，在局部药物市场中有三种皮质类甾醇与杀真菌药的组合制剂。它们是Daktacort^○，它含有2％硝酸双氯苯咪唑和1％氢化可的松，每天局部施用2或3次；Travocort^○，它含有1％硝酸双二氯苯唑和0.1％戊酸二氟米松，每天用2次；和Hydroagistcn^○，它含有1％克霉唑和1％醋酸氢化可的松。

现在出人意料地发现联苯苄唑与醋酸肤轻松组合可以用于制备施加在皮肤和/或粘膜组织上以治疗皮肤病的药物组合物，并且该组合物每天施用一次的效果至少是原有组合物每天施用2次的效果。

因此，本发明提供了局部杀真菌药/皮质类甾醇组合物，该组合物在可药用赋形剂中含有联苯苄唑作为杀真菌药和醋酸肤轻松作为消炎类甾醇。

联苯苄唑是取代的咪唑衍生物，其结构与其它药物(例如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、双氯苯咪唑、氯苄硫咪唑，醋苯苄肟唑)相关。联苯苄唑抑制多种皮肤真菌(例如毛癣菌属、小孢子菌属)、酵母(例如念球菌属、瓶形酵母菌、光滑球拟酵母)、霉菌(例如曲霉属)和各种真菌(例如球孢子菌属、芽生菌属、组织胞浆菌属)。它还具有抗某些革兰阳性细菌(例如葡萄球菌属、链球菌属等)活性。据推测联苯苄唑抑制麦角甾醇合成，导致微生物细胞膜功能不全，并最终破坏其保留细胞内介质的能力。通常用联苯苄唑局部制剂治疗的一些浅层真菌病是股癣(tinea cruris)、脚癣、手癣(tineamanuum)、念珠菌病、杂色糠疹和甲真菌病。还发现患有酒渣鼻、牛皮癣、Sebopsoriasis和皮脂溢性皮炎的患者症状改善(HF Doering,Dermatologica 169(supp1):125-134,1984；GP Ford等人，ibid169(supp1):135-140,1984)

醋酸肤轻松(21-醋酸肤轻松)是用于局部治疗各种皮肤病的皮质类甾醇。

尽管联苯苄唑有实用价值并且可以使用，但是从来没有将其与皮质类甾醇有效地结合起来使用，以提供消炎活性和快速缓解真菌感染症状的双重作用。现在本申请提出，当通过将有效量的联苯苄唑与醋酸肤轻松在药物基质中结合并混合制成的组合物每天只给药一次时，可以获得高度的功效和耐受性。

因此，本发明的优选实施方案提供了新的组合物，并指导每天用药一次，而其它含有这种组合的市售产品被推荐的有效用法是每天用药2-3次。从所周知，由于频繁用药，患者不能积极配合治疗；因此每天一次用药的剂型使患者更容易配合，因而临床成功率更高。不幸的是，市场上绝大多数制剂都没有指出每天一次的治疗方案。此外，在美国和以色列甚至还没有一种每天一次给药的单一抗真菌/皮质类甾醇组合制剂。

因此，本发明首次提供了一种每天用药一次的局部抗真菌组合物，该组合物含有甾族消炎药的混合物。尤其是，本发明提供了一个给药系统，该系统在局部可药用赋形剂中含有约0.5％至约2％的联苯苄唑和0.02-0.1％的醋酸肤轻松。可药用赋形剂最好选自水包油或油包水乳液、溶液、悬浮液、凝胶、气雾剂或粉末。将水包油或油包水乳液配制成可制备稳定的局部用软膏、洗剂、乳膏、棒剂或泡沫的形式。通过采用以油/水界面顺序排列的亲水和亲脂乳化剂的优选混合物，可以建立稳定的局部用乳液并使其最佳化。可以根据由W.C.Griffen公开的已完全建立的H.L.B.方法的原理选择乳化剂及其浓度和比例(H.L.B-亲水-亲脂平衡，J.Soc.Cos.Met.Chem.5,249,1954)。当本发明组合物是乳液时，油相选自蜂蜡、鲸蜡、2-辛基十二醇、羊毛脂、C_12-15醇硫酸钠、脂肪酸酯和高分子量醇如棕榈酸十四烷基酯和辛酸十四烷基酯、脂肪酸酯和支链醇或多元醇如棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯、椰油甘油酯(cocoglycerides)、cosbil、羊毛脂醇、可可脂、硬脂醇、胆固醇、液体石蜡、软石蜡或硬石蜡等。