[发明专利]具有抗糖肾上腺皮质激素活性的化合物的用途以及含有这些化合物的组合物

说明书

本发明涉及具有抗糖肾上腺皮质激素活性的化合物用于制备用来预防或治疗与自发或促使的麻醉剂或麻醉剂混合物脱瘾综合征有关的症状的药物的用途以及含有这些化合物的组合物。

已知具有抗糖肾上腺皮质激素活性的产物能用作主要防治糖肾上腺皮质激素类的副作用的药物：它们也可用于防治由于糖肾上腺皮质激素类分泌过多而引起的疾病，特别是一般性衰老，并且更具体地讲是高血压、青光眼、动脉粥样硬化、骨质疏松症、糖尿病、肥胖症以及免疫抑制症和失眠症。

本申请人揭示了上述产物的新的且意想不到的用途。

以前已经证实了糖肾上腺皮质激素类(地塞米松类)能拮抗吗啡的止痛活性，而17β-羟基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(丙-1-炔基)雌甾4，9-二烯-3-酮类糖肾上腺皮质激素拮抗剂或肾上腺切除术能增强该活性(Capasso等人，Life Science51 139(1992)，Ratka等人，Neuroendocrinology 49 439(1988)Pieretti等人，Gen.Pharmacol.22 929(1991))。

然而，据本申请人所知，还没有人揭示了抗糖肾上腺皮质激素对鸦片制剂的不合需要的作用并且特别是诱导身体或心理依赖的状态以及与此状态有关的脱瘾综合征具有活性。所述依赖和脱瘾现象包含复杂多样的中枢机理，该机理不同于在鸦片制剂的止痛活性中所观察到的机理。

另一方面，最近的资料报道了内源性糖肾上腺皮质激素类在麻醉剂脱瘾症状以及由鸦片制剂或可卡因诱导的依赖现象中所起的重要作用。因而，在服用海洛因或吗啡后在自发的或用纳洛酮促使的脱瘾过程中，于人的临床试验中观察到肾上腺皮质机能亢进(Cami等人，Br.J.Addict 87 1145(1992)，Higgins等人，Drug Alcohol Depend.30 13(1992))。关于动物所报道的其他资料表明作为急性或重复治疗而服用可卡因激活下丘脑-肾上腺轴(Borowsky & Kuhn，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1991)256，204)，同时由于单胺能源(例如多巴胺)传递而增加了血浆中皮质甾酮和ACTH的含量(Moldow& Fischman，Peptides 8 819(1987)，Yang等人，Pharmacol.Biochem Behau.41 643(1992)，Saphier等人，Neuroendocrinology57 54(1993))。例如，氟哌啶醇和灭吐灵(多巴胺能拮抗剂)能对抗由可卡因和吗啡脱瘾现象分别诱导的皮质甾酮含量的增加(Ramaswamy & Bapna，Life Science 40 807(1987))的事实似乎确证了多巴胺能体系的参与。

该资料似乎表明内源性糖肾上腺皮质激素类可能以与多巴胺能机理相同的方式但在比其早的阶段介入脱瘾和依赖现象。

这些不同的资料证明糖肾上腺皮质激素拮抗剂特别对于动物使用纳洛酮促使的吗啡脱瘾综合征的研究是正确的，因为目前还不能得到在上述轴中这种治疗方法的活性的资料。

实际上，如果已有报道在鸦片制剂脱瘾现象中内源性糖肾上腺皮质激素类含量增加，那就不能已确证该增加具有病理生理性消肿，且也不能确证特别是通过抗糖肾上腺皮质激素在其受体水平阻滞这些内源性糖肾上腺皮质激素类能表现出对脱瘾综合征的症状的有利作用。

由此可见，本申请人揭示了抗糖肾上腺皮质激素类的新的且意想不到的用途。

因此，本发明的目的是具有抗糖肾上腺皮质激素活性的化合物用于制备用来预防或治疗与自发或促使的麻醉剂或麻醉剂混合物脱瘾综合征有关的症状的药物的用途。

麻醉剂是指涉及身体或心理依赖现象的任何药物，且在自发或促使停止服用该药物后将会产生脱瘾综合征。可以提及的麻醉剂为：1).天然的吗啡类似物(morphinomimetics)，例如：

a).鸦片生物碱，例如吗啡，

b).由吗啡衍生的生物碱，例如海洛因或可待因，2).合成的吗啡类似物，例如：

a).哌啶衍生物，例如哌替啶，或

b).美沙酮及其衍生物，例如吗散痛，3).可卡因以及含有两种或多种上述麻醉剂产品的所有组合物。

本发明的一个更具体的目的是具有抗糖肾上腺皮质激素活性的化合物用于制备用来预防或治疗与自发或促使的吗啡类似物麻醉剂脱瘾综合征有关的症状的药物的用途，吗啡类似物麻醉剂选自海洛因、吗啡和美沙酮。