[发明专利]阿齐霉素二盐酸盐的制备方法

说明书

本申请的国际专利分类号；C07H17/08，A61K31/71。

本发明涉及阿齐霉素(azithromycin)二盐酸盐的新制备方法，阿齐霉素二盐酸盐是用作广谱抗菌药的抗生素阿齐霉素的可药用的盐。

阿齐霉素是一种半合成大环内酯类抗生素，是氮杂(azalide)类的代表(Kobrehel G，等，BE 892357，7/1982；Bright G.M，US4474768，10/1984)，具有广谱抗菌作用，包括抗革兰氏阴性菌和细胞内微生物。其二水合物(sumamcd^)用于适于口服施用治疗细菌感染疾病的药物制剂。

已知其加成盐阿齐霉素二盐酸盐具有相同的生物特性，由于其在水介质中的良好溶解性，它可以适当的药剂形式(注射液、滴注液)用于非胃肠道给药。

迄今在文献中已描述了两种制备阿齐霉素二盐酸盐的方法。按照Bright的方法(上述美国专利)，阿齐霉素和吡啶盐酸盐在二氯甲烷中进行反应，蒸发溶剂后，冷冻干燥从水溶液中分离阿齐霉素二盐酸盐，收率为54.4％。

按照DjokiE等J.Chem.Research(M)，1988，1239-1261的方法，将阿齐霉素的盐酸水溶液(pH6.4--6.5)冷冻干燥得到阿齐霉素二盐酸盐，收率为91.6％。

作为本发明的目的，我们发现可用一种新的沉淀方法制备阿齐霉素二盐酸盐，从经济和技术角度看，它比在此之前文献中描述的方法更有利。

现发现阿齐霉素二盐酸盐可通过下述方法得到：溶解在低级(C₁-C₄)醇或低级(C₃-C₆)酮中的阿齐霉素单水或二水合物与溶解在干燥低级(C₁-C₄)醇中浓度为12-20％(W/V)的2当量氯化氢气体在10-15℃下反应，通过在10-25℃的温度下向反应混合物中加入非溶剂或将反应沸合物倾入非溶剂中，从中沉淀产品。

“低级醇”指如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和其异构体形式。

“低级酮”指如丙酮、甲乙酮、异丁基甲基酮或相似化合物，在其中阿齐霉素单水或二水合物溶解性良好，并且还与产品的非溶剂如醚(优选二异丙基醚)混溶。

溶剂与非溶剂的比例可在1∶1.8-1∶8之间变化，最适比例为1∶5.8(V/V)。

在反应物滴加完毕后，在相同温度范围内再搅拌一小时，过滤生成的阿齐霉素二盐酸盐后，用冷的非溶剂洗涤并真空干燥。

本发明的制备阿齐霉素二盐酸盐的方法用下列非限定性实施例来说明。实施例1

10-15℃下，5分钟内、搅拌下，向异丙醇(20ml)中的阿齐霉素二水合物(5g，0.0064mol)溶液中，滴加2.5ml18％的氯化氢气体在干燥异丙醇中的溶液(0.0124mol氯化氢气体)。将形成的反应混合物在搅拌下30分钟内滴加到二异丙基醚(130ml)中。在室温下继续搅拌反应混合物1小时，然后过滤沉淀，用冷异丙醇(5ml)洗涤，40℃下真空干燥5小时。得到5.15g(98.4％)的阿齐霉素二盐酸盐，m.p.186-192℃。

¹HMMR(CD₃OD)δ_ppm 2.84(s，9H，N(CH₃)₂及NCH₃)3.36(s，3H，OCH₃)C₃₈H₇₂O₁₂N₂·2HCl的元素分析理论值：8.63％Cl实测值：8.40％Cl实施例2

10-15℃，5分钟内，搅拌下，向阿齐霉素二水合物(5g，0.0064mol)在丙酮(10ml)中的溶液中，滴加2.5ml18％氯化氢气体(0.0124mol)在干燥异丙醇中的溶液。然后，在相同温度下1小时内向此反应混合物中滴加二异丙基醚(60ml)。在相同温度下搅拌1小时后，滤出沉淀的盐。得到5.20g(98.9％)阿齐霉素二盐酸盐。实施例3

按照实施例2中描述的方法，溶解在丙酮(4ml)中的阿齐霉素二水合物(2g，0.0025mol)与1.15ml 12.9％的氯化氢气体(0.0041mol)在干燥甲醇中的溶液反应，得到2.06g(98.5％)的阿齐霉素二盐酸盐。实施例4

按照实施例1中描述的步骤，从溶解在甲醇(8ml)中的阿齐霉素单水合物(2g，0.0026mol)，1.16ml 12.9％的氯化氢气体在干燥甲醇中的溶液(0.0041mol氯化氢气体)和二异丙基醚(16ml)，得到了2.10g(98.5％)阿齐霉素二盐酸盐。