[发明专利]部分酰化的β－环糊精混合物、其制备方法和用途

说明书

本发明是关于部分酰化的β-环糊精及其制备方法和用途。

环糊精是在6，7或8α(1-4)-位连接有萄糖酐单元的环状低聚糖。通过淀粉的酶致转变制备的α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的孔直径不同，一般适合包围许多疏水的外来的不同大小的分子。它们的应用受其低的溶解度限制，特别在β-环糊精的情况下，其在25℃水中的溶解度是1.8％(W/V)。

提高环糊精溶解度的一般方法是将游离羟基进行化学转化。合适的取代基可以在各个葡糖酐单元的2，3和/或6位上引入。

取代的环糊精混合物的特征是其平均取代度(DS)值。DS值表示每个葡糖酐连接的取代基的平均数目。DS值可以用例如¹H NMR谱测定。

酰化的β-环糊精例如在A.P.Croft，A.Bartsch，Tetrahedron 39，(1983)，1420-1427页中被公开。

6-酰基-β-环糊精在K.Mitra，Drug Development and Industrial Pharmacy 18(15)，(1992)，1599-1612页中被公开。在该出版物中，链长度和酰基取代度对配合物形成性质和6-酰基-β-环糊精的加溶性质的影响用甾族化合物测定。

酰基-β-环糊精也由Cyclolab公司市场化。根据产品说明书，这些化合物中每个CD环含有8至10个乙酰基，这些酰基主要连接在萄糖酐的C6位上。这样，该产品的DS值是1.28。

CA117：258209和CA119：145682虽然提及酰化的环糊精作为配位剂的用途，但没有说明上述那些环糊精衍生物的任何性质或组成。

由于在用已知的制备方法得到的葡萄糖的0-6氧上的选择取代，已知的酰化的环糊精具有比较差的溶解度和对微溶于水的物质低的加溶能力。

本发明是关于式I的部分酰化的环糊精：式中R不同时为氢，和/或R为R¹，其中R¹可以相同或不同，表示乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-烷氧基乙酰基、2-氯乙酰基、2-氟乙酰基、2-N-酰氨基乙酰基、甲基丙烯酰基或丙烯酰基，R¹的取代是随机的，用¹H-NMR谱测得的R¹的DS值为0.3至1.20。

在本发明的环糊精衍生物中无规的取代基的分布优选是葡萄糖6位上的羟基被取代的数目小于85％。更优选的是葡萄糖6位上的羟在被取代的数目小于80％。特别优选的是葡萄糖6位上的羟基被取代的数目小于75％。

式I中的R¹优选表示乙酰基、丙酰基、丁酰基或2-氯乙酰基；式I中的R¹特别优选的是表示乙酰基。

R¹的DS优选是0.8至1.2，特别优选是0.9至1.1。

本发明的酰化的环糊精衍生物与已知的酰化的环糊精衍生物比较，其在水中具有较高的溶解度。另外，本发明的衍生物具有较高的加溶物质例如微溶于水的甾族化合物的能力。由于本发明环糊精衍生物和用本发明的环糊精衍生物形成的包含配合物的突出的溶解度，本发明的环糊精衍生物可以较高的浓度使用，因此，大量的外来化合物可以被加溶。这样，在Mitra Drug Development and Industrial Pharmacy 18(15)，1611页图8中描述的酰化的β-CD在水中的溶解度最多是1mmol/L和加溶氢化可的松的能力约1至1.8mmol/L。DS为1.0的本发明的乙酰基β-环糊精衍生物在水中的溶解度高达210mmol/L，加溶氢化可的松的能力高达123mmol/L。

DS值可以用例如¹H NMR谱在合适的溶剂例如二甲基亚砜/三氟乙酸中测定。为了测定DS值，将酰基(int.-ac)和糖质子(ine.zu)的信号积分，分别用酰基取代基中的质子数或糖质子数除，然后相互关联。