[发明专利]六种用于阿片类成瘾戒毒治疗的化学组合物及其制备方法

说明书

本发明属医药化工领域，涉及六种化学物质组合物及其制取方法。

阿片类药物滥用成瘾(吸毒)在世界许多地方流行，严重影响生产发展和社会安定，现时又与爱滋病流行密切相关，成为当代社会棘手问题。

海洛因等阿片类药物滥用后易产生耐受性(需要不断提高剂量来维持原先的药效)，以及生理(身体)和心理(精神)依赖性。一旦中断吸毒或突然减少用量，8至12小时即出现戒断症状：出汗、腹泻、流鼻涕、流眼泪、打哈欠、焦虑烦躁；以及戒断体征：体毛竖起，瞳孔散大，血压上升，脉搏加快等。一般在中断吸毒的头三天特别严重。海洛因等成瘾的全面治疗包括戒毒治疗，康复措施和后续随访监督的防复吸工作。戒毒治疗是全面治疗的第一个阶段，目的是使成瘾者解脱中断吸毒所产生的戒断症状和体征，从而能摆脱使用毒品，为矫正依赖性行为打下基础。

有效的戒毒药物必须同时符合三个条件：1.效能明确，能逐日减轻并消除戒断症状与体征；2.起效快，具备明确控制戒断症状的时效作用关系；3.安全，不产生重大不良反应与合并症。目前基本符合上述条件的戒毒药物有二大类：1.肾上腺能α₂-受体激动剂：盐酸苯氨咪唑啉(即可乐宁Clonidine)等；2.阿片μ受体激动剂或部分激动剂：美沙酮(methadone)，LAAM(L-α-acetylmethadol，在美国化学文摘CA中的化合物编号为1477-40-3)和丁丙诺啡(buprenorphine)等。此外还有一些中草药戒毒治疗制剂，它们主要含东莨菪碱，疗效并不确切。从四十多年世界各国包括我国海洛因戒毒治疗的临床资料分析来看，对海洛因等毒瘾严重者控制其头三天戒断症状效果最强的药物是美沙酮，其次是LAAM，再次是丁丙诺啡。然而这三种戒毒药有一个致命的弱点，它们本身也具有成瘾性，可产生耐受性和依赖性，即它们本身可以从戒毒药转化为滥用药品(毒品)，因此影响了它们的使用。

本发明的目的是提供二种通过化学方法制取的物质分别与美沙酮，LAAM或丁丙诺啡配伍制成复方制剂，既不影响美沙酮等药物在戒毒治疗中的疗效，又能拮抗美沙酮等药物耐受性和依赖性的发生。这两种化学物质的化学名称以及它们在美国化学文摘CA中的化合物编号如下：

1.U-50，488：trans-3，4-dichloro-N-methyl-N-〔2-(1-    pyrrolidinyl)-cyclohexyl〕-benzeneacetamide    hydrochloride；〔67198-13-4〕

 2.U-69，593：N-methyl-N-〔7-(1-cpyrrolidinyl)-1-    oxaspiro〔4，5〕dec-8-y1〕-(5α，7α，8β)-(-)-benzene-    acetamide hydrochloride；〔96744-75-1〕    U-50，488和U-69，593都是阿片Kappa1受体的选择性激动剂，在剂量为每千克体重0.6至1.2毫克，即体重70千克成人每日剂量为42至84毫克的条件下，它们具有镇痛作用，但是同时具有焦虑，烦躁，引起幻觉和拟精神病等严重副作用，限制了它们作为镇痛药在临床上的用途，故一直作为实验室试剂，作为研究阿片Kappa1受体的工具药而存在。我们发现U-50，488和U-69，593分别在其千分之一镇痛剂量的条件下，在以豚鼠为模型的动物实验中，分别与美沙酮、LAAM或丁丙诺啡同时腹腔注射，既不影响美沙酮，LAAM或丁丙诺啡的抗伤害性感受作用，而且可以拮抗美沙酮等耐受性和戒断症状的产生。由于U-50，488或U-69，593所用剂量极低，仅为其镇痛效应剂量的千分之一，我们推测不会产生致幻觉和拟精神病等严重不良反应；同时由于在阿片受体亚型的分布和比例上，豚鼠大脑与人的大脑极为相似，阿片Kappa1受体均占阿片受体总量的30％以上。因此我们有意将豚鼠的实验结果向人体扩大，按新药申报审批程序，继续进行试验。

本发明涉及的六种化学物质组合物的配方(重量比)组成及其商品名如下：

1.复方美沙酮1号      U-50，488：美沙酮等于1∶250

2.复方美沙酮2号      U-69，593：美沙酮等于1∶200

3.复方LAAM1号        U-50，488：LAAM等于1：250

4.复方LAAM2号        U-69，593：LAAM等于1∶200

5.复方丁丙诺啡1号    U-50，488：丁丙诺啡等于1∶12

6.复方丁丙诺啡2号    U-69，593：丁丙诺啡等于1∶10