[发明专利]N－(2－氨基－4,6－二氯嘧啶－5－基)甲酰胺及其制备方法

说明书

本发明涉及N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺及其制备方法。该化合物是制备抗病毒核苷酸衍生物(PCT申请WO 91／01310)的重要中间体。

现已知N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶是用于制备抗病毒核苷酸的中间体(EP-A0552758)。该化合物的缺点是它很难转化为相应的核苷酸衍生物。

因此，本发明的任务是提供一种嘧啶衍生物，从它可以高产率地转化为相应的核苷酸衍生物以及提供一种这种嘧啶衍生物经济的制备方法。

本发明的任务可用如权利要求1所述通式为Ⅰ的新的N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺以及如权利要求2所述的制备方法加以解决。

本发明的N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺是一个在文献中还没有报道过的化合物。

在本方法的第一步中，在碱的存在下使通式Ⅱ的氨基丙二酸酯或其盐，R₁为C₁-C₆的烷基与胍或其盐环化成通式Ⅲ的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐。

用作反应物的通式Ⅱ的氨基丙二酸酯可以用已知的方法由相应的丙二酸酯衍生物的酰胺化制得。

根据EP-A 0552758，适用的碱为碱金属醇盐，如甲醇的钠或钾盐，乙醇的钠或钾盐。优选地在甲醇溶液中使用可就地形成的甲醇钠或乙醇溶液中则可就地地形成的乙醇钠。

适用作氨基丙二酸酯和胍的盐是它们的氢氯酸或氢溴酸盐。

环化反应适合在室温至相应溶剂的回流温度间进行，在回流温度时进行较好。

在2至6小时的常规反应时间后可以用常规处理方法分离出通式Ⅲ的中间产物。优选是不分离通式Ⅲ中间产物直接合成通式Ⅰ的最终产物。

在本方法的第二步中，在通式Ⅳ的酰胺存在下将通式Ⅲ的中间产物或其盐用氯试剂氯化成通式Ⅴ的4，6-二氯嘧啶式中取代基R₅为-NH₂；R₂或者是：一个杂原子上被取代的5元或6元杂环烷基，如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基，优选是哌啶基或吡咯烷基；或者是：-NR₃R₄，其中R₃和R₄可以相同或不同，为C₁-C₆烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基或苄基，优选是甲基或苄基。

可用作通式Ⅳ的酰胺有：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二异丙基甲酰胺、N-甲酰哌啶、N-甲酰吗啉、N-甲酰硫代吗啉、N-甲基-N-甲酰哌嗪或N，N-二苄基甲酰胺，优选是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶或N，N-苄基甲酰胺。

适用作通式Ⅲ中间产物的盐有：它的氢氯酸或氢溴酸盐以及它的碱金属盐，如钠盐或钾盐。

用作氯化试剂的是专业上常见的氯化试剂，如三氯氧磷、亚硫酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气或双光气。优选(用作)氯化试剂是三氯氧磷。

氯化试剂和酰胺(Ⅳ)的摩尔比为1比0．55至1比10，更好的是按1比0．55至1比1的摩尔比率使用。

氯化适宜于在50℃至溶剂的回流温度之间进行。

上述酰胺可用作氯化溶剂。另外，氯化也可在惰性溶剂中进行。用作惰性溶剂的有，如甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯苯，优选的是甲苯或二氯乙烷。

在3至24小时的常规反应时间后用专门的方法分离出相应通式Ⅴ(R₅=-NH₂)的4，6-二氯嘧啶。这个4，6-二氯嘧啶在文献中没有记载，它作为制备N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺新的中间产物是本发明的一个组成部分，优选的4，6-二氯嘧啶(V，R₅=-NH₂)例子是4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉氨基)嘧啶-2，5-二胺和4，6-二氯-N′-(哌啶-1-甲叉)嘧啶-2，5-二胺。