[发明专利]因平滑肌细胞增殖引起的疾病的治疗、预防剂

说明书

本发明关于因平滑肌细胞增殖引起的疾病的治疗、预防剂，更具体地说，是以特定的氨基哒嗪衍生物或其盐为有效成分的、因平滑肌细胞增殖引起的疾病的治疗、预防剂。

近些年来，作为狭小化血管的治疗方法，经皮冠状动脉扩张术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty：PTCA)、经皮动脉扩张术(Percutaneous Transluminal Angioplasty：PTA)正日益普及。这是从大腿动脉等部位远距离插入气球导管(balloon catheter)，在狭窄部位使气球膨胀，使血管物理性扩张的方法。但该治疗方法实施3～6个月后有时会再次出现血管变窄。在这种再狭窄中，观察不到胆固醇的沉积，无疑这几乎都是由平滑肌细胞以及由它们产生的细胞间基质构成，即所谓细胞纤维性内膜肥厚(Journal of AmericanCollege of Cordiology 23，(6)，1278-1289，1994，5月)。另外，平滑肌细胞的增殖引起心脏、肝脏、肾脏、血管等内脏器官移植后的血管狭窄(FASEB Journal7，1055～1060，1993，8月)。

为此，作为治疗、预防PTCA及PTA术后的再狭窄与内脏器官移植后的血管狭窄的方法，抑制血管内腔出现的平滑肌细胞的游走、增殖被认为是有效的。

为解决此课题，一直在进行药剂的研究(特开昭57-38715号、特开平2-121922号、特开平3-83923号、特开平3-83957号、特开平3-118383号、特开平4-99775号、特开平4-154720号等)，但至今还未开发成功。

另一方面，2，3-二氮杂萘的各种衍生物的各种药理作用已被报导。如特开昭56-53659、特开昭56-53660以及特开昭57-48972报导了1-苯胺基-4-苯基-2，3-二氮杂萘衍生物具有强烈的体外血小板凝集抑制作用，而特开昭60-218377、特开昭60-243074中，也报导了下述2种化合物具有强烈的体外血小板凝集抑制作用。

关于英国专利第1303016号、J.Med.Chem.12，555(1969)等公开的1-氨基-4-苯基-2，3-二氮杂萘衍生物，只记载过它具有消炎及抗锂作用。

此外，欧洲公开专利公报449203(特开平4-211666)中公开了1-α-取代苄氨基-4-苯基-2，3-二氮杂萘衍生物，欧洲公开专利公报534443中公开了3，6-二取代哒嗪衍生物，两者都具有强烈的血小板凝集抑制作用，鉴于这一作用，预计它们对脑血栓、脑塞栓等脑血管障碍、血肌梗塞等缺血性心疾病、末梢循环障碍等循环阻碍有效果。

但是，这些2，3-二氮杂萘衍生物对平滑肌细胞增殖有抑制作用尚不为人所知。

本发明者为解决上述问题经过多次研究，结果首次发现已知对血小板凝集有抑制作用的氨基哒嗪衍生物对血管内腔出现的平滑肌细胞增殖有抑制作用，从而完成了本发明。

即本发明的要点在于以通式(I)代表的氨基哒嗪衍生物或其盐为有效成分的、因平滑肌细胞增殖引起的疾病的治疗、预防剂，其中，

R¹表示环己基、任选具有1个以上选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基以及卤原子的取代基的苯基、任选具有一个以上选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基及卤原子的取代基的噻吩基，或任选具有1个以上选自C₁～C₄烷基C₁～C₄烷氧基及卤原子的取代基的呋喃基；