[发明专利]阿奇霉素水溶性盐、其注射剂型以及它们的用途

说明书

以及它们的用途

本发明涉及药用抗生素的水溶性盐、其水针剂和粉针注射剂型、以及它们的用途。更具体地说，涉及阿奇霉素水溶性盐、其水针剂和粉针注射剂型，以及它们的用途。

阿奇霉素(Azithromycin，C₃₈H₇₂N₂O₁₂，分子量748.99)是一种半合成的氮杂十五元环大环内酯类抗生素，其结构式如下：

pKa＝8.1和8.5(参见Fiese EF，et al：J Antimicrobial Chemotherapy

                  1990，25(suppl A)，39)

与母体原料红霉素A相比，阿奇霉素具有对酸比较稳定、在机体组织中浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、副作用低等优点。然而和红霉素一样，它在水中的溶解度很小，无法直接制成注射剂型。据文献报道：阿奇霉素胶囊或片剂经口给药时，经胃肠吸收的药物只占投药量的37％(Foulds G，et al：The Pharmacokinetics of azithromycin inhuman serum and tissues.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1990，25(Suppl A：73～82)，其余部分都被排出体外，造成很大浪费。

本发明的目的，是要提供一种可直接用于肌肉或静脉注射的阿奇霉素水溶性盐、其适于注射的剂型以及它们的用途。这种盐及其注射剂型对不能经口服药的病人也能使用。

本发明人考虑到，由于阿奇霉素在其分子结构中具有两个氨基，因此有可能使一摩尔的阿奇霉素与两当量的酸反应变成盐。本发明人经过各种条件试验后发现，只要将阿奇霉素与等当量的各种有机酸反应，即可使其变成可溶性盐。这里所说的等当量是相对于有机酸中剩余羧基而言的。例如，一些带有相同数目氨基和羧基的氨基酸由于没有剩余的羧基而不能与阿奇霉素反应生成可溶性盐。但谷氨酸和天冬氨酸属于酸性氨基酸，它们皆具有一个氨基和两个羧基，也就是有一个剩余羧基能与阿奇霉素的氨基结合，因此一摩尔的阿奇霉素能与两摩尔的谷氨酸或天冬氨酸反应生成可溶性盐。其他情况类推。本发明人还发现，由这些可溶性盐与水形成的水溶液又十分易于释出阿奇霉素原药，例如进行薄层层析时，即可获得与游离阿奇霉素相同Rf的斑点。可见这类阿奇霉素的盐在配成注射液给药后，能起到与口服阿奇霉素同样的抗菌作用。而且，动物试验结果表明，由于注射时药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被生物机体吸收，在见效快和用量省两方面都远优于现有的阿奇霉素口服剂型。

从而，本发明提供了一种阿奇霉素水溶性盐，其特征在于，它由阿奇霉素与医药上允许的有机酸按等当量反应而成。

本发明中所说的有机酸要作适当选择，它必须是医药上允许的有机酸，而且它要能与阿奇霉素生成具有足够水溶度的盐，例如，在水溶液中阿奇霉素的浓度可达到250mg/ml以上。同时其形成的水溶液的pH要适中，例如pH值在5.5～6.5范围内，这样就可保证所含的阿奇霉素不受破坏。另外，所形成的盐还要在水溶液中易于释出阿奇霉素，以保证它能迅速而充分地发挥药效。

经过试验后表明，较佳的有机酸包括酸性氨基酸、羟基酸和C_1～12(较佳为C_1～6)的直链和/或支链脂肪酸等。

所说酸性氨基酸的较佳例子有：谷氨酸和天冬氨酸。也可以是二者的混合物。

所说羟基酸的较佳例子有：乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和乳糖酸。也可以是它们中任何2种以上的混合物。

所说脂肪酸的较佳例子有：乙酸、丙酸和丁酸。也可以是它们中任何2种以上的混合物。

另外，本发明还提供了一种阿奇霉素水针剂和粉针注射剂，其特征在于，它由上述的阿奇霉素水溶性盐与水形成的水溶液制得的水针剂，以及其经冷冻干燥和制成的粉针剂型。

上述的水溶液可以是阿奇霉素与有机酸在水中反应而直接形成的阿奇霉素水溶性盐的水溶液，也可以是在获得阿奇霉素水溶液性盐后再将其溶于水中而形成的水溶液。

另外，本发明还提供了阿奇霉素水溶性盐、其水针剂和粉针注射剂型用于治疗阿奇霉素的一切适应症的用途。所说的适应症最常见的为多种细菌性和衣原体、支原体感染。