[发明专利]一类新的富咪唑氮配位的超氧化物歧化酶模拟化合物

说明书

本发明属生物无机化学领域。

含咪唑(包括苯并咪唑、吡唑、吡啶、三氮唑、苯并三氮唑等)氮金属配合物是许多金属酶和金属蛋白极好的模拟化合物，国外已做过许多研究[F.Mani，Coord.Chem.Rev.1992，120：325]，其目标主要是寻找载氧体。而实际能可逆载氧的化合物不多，对大量非载氧体却很少研究它们的生物活性。

天然存在的三种SOD酶：Cu-ZnSOD、Mn-SOD、Fe-SOD，尽管中心金属离子不同，活性部位配位几何构型也不尽相同，但都是富含咪唑氮配位的O金属酶，生物功能都是歧化超氧离子自由基，防止积累和损伤细胞。天然SOD一般是从人和动物血或细菌中提取的，分离、纯化手续复杂，纯化、贮存、甚至进入活体内易失活，对活性氧(、H₂O₂、¹O₂和·OH)、氰化物、乙醇、氯仿等敏感，分子量大不易穿过细胞膜，且价格昂贵而使其应用受到限制。1993年在发达国家，酶本身方才作为第三期临床试验或待批生物工程新药用于肾脏移植和灌注性损伤。

二十多年来人们合成了许多小分子模型化合物，企图代替天然SOD。然而，因其稳定世和毒性问题，大都处于细胞筛选和动物模型实验阶段。

我们根据天然SOD活性部位结构设计、合成了一系列含眯唑氮的铜(I、II)、锰(II)、铁(II、III)、钴(II)模拟化合物。发现其中少数低氧化态化合物可以载氧，而大多数化合物同时具有SOD和CAT(过氧化氢酶)活性，能同时清除和H₂O₂，防止它们在体内积累或通过Haber-Weiss反应产生强毒性的羟自由基(·OH)或转化为单线态氧(¹O₂)。因为是内源性酶的模拟化合物，又非蛋白质，不会引起机体免疫抗性反应，却能有效地消除活性氧毒害。

自由基致病机理认为活性氧(、H₂O₂、¹O₂和·OH等)在人体内积累会引起炎症、溃疡、癫痫、白内障、心血管病、癌症及自身免疫系统溃损；也是逆境(霜冻、干旱、水涝、盐渍、化学药害)引起植物细胞损伤、早衰的主要原因。本发明合成的SOD模拟化合物能同时清除和H₂O₂，防止它们在体内积累或转化为·OH和¹O₂，是一类广谱性、多功能抗氧化剂。比目前广泛使用的酚类和黄酮类抗氧剂优越，因为酚类和黄酮类抗氧化剂是产生自由基(包括氧自由基)中断氧自由基的链锁反应，过量则本身产生的自由基就有毒害作用。如NDGA(正二氢愈疮酸)因致癌，在日本已禁用。