[发明专利]含有新的3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷化合物的药物

说明书

本发明涉及N—异丁基—N’—异丙基—9，9—五亚甲基—3，7—二氮杂双环[3，3，1]—壬烷(伯托萨米)及其药用酸加合盐在治疗室上心律失常方面的应用，还涉及制备治疗该疾病的适宜药物的方法。

本发明之目的是开发新的药物制剂，用以治疗来源于心房的心律失常。

本发明的任务用式I的N—异丁基—N’—异丙基—9，9—五亚甲基—3，7—二氮杂双环[3，3，1]壬烷及其药用酸加合盐制备药物制剂，用以治疗室上心律失常：作为伯托萨米的药用酸加合盐，适宜的是与无机酸成的盐如氢卤酸盐，或与有机酸成的盐例如与低碳脂族一元或二元羧酸，如乙酸、富马酸或酒石酸，或芳香酸，如水杨酸成的盐。

用于治疗室上心律失常的本发明提及的化合物处在欧洲专利No.0103833叙述的具有使心脏节约氧消耗、影响心律和治疗心律失常作用的9，9，N，N’—四取代的3，7—二氮杂双环[3，3，1]壬烷的化合物范围内，并由此专利中是已知的。这些化合物按已知方法如上述欧洲专利所叙述的方法或类似方法加以制备。

由上述欧洲专利已知，这类化合物具有的抗心律失常作用，在延长的抗心律失常和抗心脏不应期作用与减弱心收缩力副作用之间有良好的比值。心脏的节律收缩主要取决于再兴奋性(＝不应性)和心肌组织的电刺激(＝去极化)的持续时间。化学物质对心律的作用可通过测定电生理参数例如不应期和去极化时间(＝作用电位持续时间)加以检验。心脏的不应期主要由钾离子携带的电流透入细胞膜而决定。因而瞬时钾外流(＝Ito)和延迟钾外流(＝IK)尤其起作用。Ito是快活化的、依赖时间而失活的、由钾离子携带的外向离子流，它是早相期的再极化流，因而对早期再极化组织例如心房组织具有生理学意义。IK是慢活化的、无时间依赖性的失活的、由钾离子携带的外向离子流。它是在后相期的再极化流，因而对后期再极化组织例如心室组织具有生理学意义。阻断该离子流会使不应期延长和去极化持续时间的延长，此外，心脏对于不希望有的外刺激是不敏感的。药理活性物质通过抑制或阻断此离子流而显示抗心律失常作用。

现在意外地发现，伯托萨米及其酸加合盐选择性地对心房的不应期和去极化持续时间有延长作用。用豚鼠离体的心房和心室的心肌制剂来研究伯托萨米及其酸加合盐对不应期和去极化作用表明，显示地延长了对心房作用，而对心室没有或微弱缩短的作用。研究伯托萨米及其酸加合盐对钾离子外流Ito和IK表明，其选择性优先于对瞬时外流Ito的阻断。

由于伯托萨米对心房的再兴奋性有选择性延迟作用，即尤其对心房有优良的抗心律失常作用，该化合物适宜治疗源于心房的心律失常。因而显示出迄今未能治疗的室上心律失常。

伯托萨米及其酸加合盐选择性地作用于心房和瞬时钾外流引起的抗心律不齐作用，可用体外方法标准的药理试验加以确证。药理试验方法的说明

I.该物质对不应期和作用电流持续时间作用的测定

该实验是用豚鼠心房和心室的离体心肌组织进行的。将组织块固定在通氧的保温营养液中，用2个金属刺激电极连续通入脉冲电流(2Hz，0.5ms时间)，引起收缩。用记录仪记录该收缩作用。

该功能性不应期是两个脉冲电流之间的短时间歇，是由两次收缩作应答的。心房和心室组织不应期的分开是通过改变固定的(驱动)脉冲的间隔和外加试验脉冲而确定的。为了试验受试物质的作用，将受试物质加到营养液中，比较加入前和加入后的不应期。

为了测定动作电位持续时间，将微电极(3摩尔浓度的KCl溶液充满的微玻璃毛细管)插入到组织块的细胞中，记录每次收缩的电位(动作电位)。动作电位持续时间，即电兴奋持续时间(＝去极化)，在加入受试物质到营养液之前和之后加以测定。

下表1列出了给以浓度为5μmol/l的伯托萨米所得之结果