[发明专利]透皮吸收制剂

说明书

本发明涉及一种用于经皮施用叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收制剂，该制剂用于缓解晚期癌疼痛或手术后疼痛。

据世界卫生组织统计，世界各国癌症病人的总数约达3千7百万。在癌症的晚期，约80到90％的病人遭受疼痛的折磨，尽管其疼痛的程度对于不同的患者有所不同。癌症晚期，各种社会的和精神上的痛苦使得身体的疼痛更加难以忍受。因此，减轻疼痛使之在生命的最后具有人道的时光不仅对病人本人而且对其家庭成员都是非常有意义的。

缓解癌症疼痛的最终办法是施用吗啡。然而，因为吗啡是麻醉药，使用它有某些顾虑。因此，需要开发一种强有效的非麻醉止痛药。在这些情况下，已经开发出了叔丁啡盐酸盐和/或叔丁啡(在某些情况下，下文称之为“叔丁啡(盐酸盐)”)。叔丁啡(盐酸盐)是一种止疼功效比吗啡高30倍的非麻醉止痛药，并且以注射液、舌下片和栓剂形式使用以缓解癌症疼痛和手术后疼痛。

然而，叔丁啡无法解决给予阿片止痛药所伴随的那些严重问题，如在口服使用时所产生的成瘾性和低的生物利用度(BA)。例如，叔丁啡的胃肠道的生物利用度仅约10％，而它的舌下生物利用度仅约50％。那就是说，口服叔丁啡的剂量应当高于静脉给药剂量的约10倍，这表明使用叔丁啡遇到严重的问题。这是由于过量施用叔丁啡所引起的呼吸抑制不能用拮抗剂如丙烯去甲吗啡(它是一种适用于麻醉剂中毒的解毒药)来治疗。

另一方面，注射液通常应由医生或护士来给药，这给家庭治疗带来了困难。而且注射液持续时间短，因此应当以短的时间间隔给药。这些特征妨碍了急性疼痛的急诊治疗。栓剂也有持续时间短的缺陷。

另一方面，经皮给药(近来对此进行了充分研究)具有许多优点，这些优点如下所述：(1)预期经皮给药可使药效持续24小时或更长，这样可不必象注射液、舌下片和栓剂那样频繁给药。(2)预期经皮给药可使吸收均匀并因此可避免过量给药。所以可减轻副作用。(3)经皮给药既不引起消化道吸收/滞留方面的任何不均匀也不产生肝脏中的首过效应。(4)经皮给药甚至可用于不能口服给药的病人。

然而，经皮吸收的药物量通常很小，因此在实际可用的粘合区域上(即100cm²或更小)几乎不能吸收所需剂量。这似乎是因为皮肤的角质层起屏障作用。叔丁啡(盐酸盐)也不例外，而且显示极差的经皮吸收作用。所以已经尝试开发一种叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收制剂，该制剂具有上面所述的许多优点(例如，JP-A-2-191214，JP-A-2-191215，JP-A-2-237915，JP-A-3-163014，JP-A-3-193732，JP-A-4-217926，美国专利5069909；本文中所用的术语“JP-A”意指“未审查的日本专利申请公开”)。然而，这些专利的大多数都不能实施，因为药物的皮肤渗透都是以溶液的形式讨论的，或者未作任何特殊考虑，只将渗透增强剂加到压敏胶中，因此几乎不可能制成透皮吸收制剂。另外，在某些这样的专利中，使用了含有可引起皮肤刺激的有机酸的渗透增强剂。因此，从安全性的观点出发，他们存在一些问题。

为了改善叔丁啡(盐酸盐)的透皮吸收作用而加入透皮渗透增强剂时，渗透增强剂有时渗出到膏药的表面，因此改变了制剂的特性。进一步，将增塑剂或渗透增强剂加到压敏胶中会引起粘着力的下降，结果使压敏胶留在了皮肤的表面。为了解决这个问题，已尝试加入硅酸酐(亲水性硅酸酐、疏水性硅酸酐)来增强粘着力(JP-A-3-291218，JP-A-4-299927，JP-A-4-312525)。然而，硅酸酐的加入导致一个问题，就是由此提高了膏药溶液的触变特性而妨碍使用。

本发明(为解决上述问题而完成)的目的在于提供一种具有叔丁啡(盐酸盐)极好皮肤渗透性的透皮吸收制剂。本发明的目的也在于提供一种具有叔丁啡(盐酸盐)极好皮肤渗透性且具有极好贮存稳定性的透皮吸收制剂。

为了解决上述问题，本发明人已进行了广泛的研究。结果发现，通过用具有6-8个碳原子的单脂肪酸甘油酯和十四烷酸异丙酯的组合物作为渗透增强剂可协同地提高叔丁啡(盐酸盐)的皮肤渗透作用。