[发明专利]含有去氧孕烯的片剂、胶囊或颗粒剂

说明书

本发明涉及一种含有去氧孕烯的口服片剂、胶囊或颗粒剂。

现有技术中如美国专利4,914,089已知含有去氧孕烯的药用组合物。但是，由于去氧孕烯有一种从其颗粒剂中流失的倾向，因此，已知的去氧孕烯很少适用。这就是为什么含有很少量的去氧孕烯的颗粒剂值得特别担心。用含有去氧孕烯作为活性成分的颗粒制得的片剂一般含量为20-150μg，典型的有25，50，75，100或150μg的去氧孕烯。假如在有效期内有10％的活性成分流失会对片剂中有效成分的含量有一个显著性的影响，这种丢失将导致含有少于有效量的活性成分的片剂去发挥全部用量的活性。对用作避孕药物活性成分的去氧孕烯来说，在安全性和可靠性方面不令人满意。目前我们发现一种口服片剂、胶囊或颗粒剂，其中把去氧孕烯与选自一种不含有机溶剂的润滑剂和一种不是润滑剂的脂肪物质中的一种固体混合或溶解，是合适的，并且即使在特殊条件下也能保留去氧孕烯。

优选把去氧孕烯混合或溶解在下面一种固体中，这种固体选自磷脂，糖脂，脂蛋白，亲水或亲脂的蜡状物，脂肪醇，聚乙二醇，山梨聚糖脂肪酸的聚氧乙烯衍生物，脂肪酸或其酯，以及它们的混合物。

更为优选的是，把去氧孕烯混合或溶解在一种固体脂肪酸或其一元醇酯或其甘油酯中。

用于溶解或混合去氧孕烯和雌激素的固体蜡状赋型剂可以是天然或合成来源。植物来源的脂肪主要是由(混合的)甘油三酯组成。其它合适的蜡状赋型剂的例子有硬脂酸，十八烷醇，硬脂酸甘油酯(Precirol)，硬脂酸镁，氢化蓖麻油(Cutina HR)，氢化花生油和卵磷脂。乳化蜡适合分散活性化合物。赋形剂的典型例子是聚乙二醇甘油酯(Gelucire)，它是由部分甘油酯和聚缩水甘油脂肪酯组成，具有可控制的亲水特性。上述蜡状物可与添加剂混合。可形成固体的适当添加剂的具体例子有油酸乙酯，肉豆寇异丙酯，鲸蜡醇十八酸酯，硬脂酸，卵磷脂，蔗糖聚酯，Mygliol，吐温，乙二醇，丙二醇和聚乙二醇。

本发明药用组合物还可以含有一种雌激素。雌激素的例子包括乙炔雌二醇，炔雌醇甲醚(17-α-乙炔雌二醇3-甲醚)，雌酮，β-雌二醇，戊酸雌二醇，以及具有雌激素活性的其它化合物。乙炔雌二醇，是优选的雌激素。

本发明的固体基质能够防止去氧孕烯流失到环境中。我们还发现混合或溶解一种在含有蜡状物质的固体基质中的去氧孕烯  分解下降。

这种固体基质能被制成片剂、胶囊和颗粒剂等等。这种工艺在现有技术中是熟知的，并且公开于标准参考文件，如Gennaro等，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Co-many，1990，见第8部分：药物制剂及其生产)。

为了将去氧孕烯和雌激素结合到除润滑剂外的蜡状(或脂肪)成份(的混合物)蜡相中，且具有中等至较高的熔点(大约＞35℃)，最好是把该活性化合物和蜡状(或脂肪)组分一起溶于一种象丙酮，乙醇或甲醇的适当有机溶剂中。这种溶液可以被分散在一种由复合颗粒组分或如结晶乳糖的单一组分组成的载体上。如果需要的话，在溶剂蒸发后，把带有药物的载体和使该载体(胶状二氧化硅)流动性更好的辅剂和/或润滑剂(如硬脂酸镁)混和。所得到的载有药物的混合物能被制成颗粒或压成片或装入明胶或淀粉胶囊。为了制备一种由低剂量药物和有相对高熔点(＞45℃)的蜡状化合物如润滑剂组成的均匀混合物，也可以不用溶剂制备该混合物，之后再按照上述相同方法进行。微粉化药物必须按照工艺和使用具有高剪切力的设备来充分混合。所得到的混合物可以用常用赋型剂稀释并且使用常规技术制成胶囊，颗粒或片剂。另外，可以把蜡状物中的活性成分的液化熔融分散液直接冷却并随后把该固体物筛成小颗粒，再把该混合物加工制成片剂或制成胶囊。

含有去氧孕烯的固体基质包括如载体，稀释剂，润滑剂和粘合剂类的常用赋型剂。该固体基质能被制成颗粒。制备颗粒的一般方法例如在Pharmaceutical Fosage Forms：片剂，第1卷)，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman and J.B.Schwartz(1989)，Marcel Dekker Inc.，New York和Basel.pp.131-190中进行了描述。

含有去氧孕烯的该固体基质最好还含有一种崩解剂。