[发明专利]杂环氧基苯甲酰基胍

说明书

本发明涉及式I杂环氧基苯甲酰基胍及其生理无害盐

其中，R₁和R²为相互独立的H、F、Cl、Br、I、A、CN、NO₂、CF₃、C₂F₅、CH₂CF₃、—SO_n—R⁵、—SO₂NR³R⁴、Ph、OPh、Het或—X—R³，R³为H、A、C₅—C₇环烷基、C₆—C₈环烷基甲基、CF₃、CH₂CF₃、Ph或—CH₂—Ph，R⁴为H或A，或其他R³和R⁴也可共为C₄—C₅亚烷基，其中一个CH₂基可被O、S、NH、N—A或N—CH₂—Ph替代，R⁵为A或Ph，A为C₁—C₆烷基，X为O、S、或NR₄，Ph为未取代或被A、OA、NR³R⁴、F、Cl、Br、I或CF₃一取代、二取代或三取代苯基，Het为饱合或不饱合含1—4个N、O、和/或S原子的五元或六元杂环基，可以是未取代的或被F、Cl、Br、CF₃、A、OH、OA、NR³R⁴、NO₂、CN和/或羰基氧一取代或二取代，n为1或2。

本发明的目的是研制有应用价值的新化合物，特别是用于制备药物的化合物。

现已发现式I化合物R其生理无害盐具有有用的药理性质且有良好的耐受性。

新化合物是细胞Na⁺/H⁺(antiporter)的抑制剂，即为抑制细胞Na⁺/H⁺交换机理的活性化合物(Dusing et al.，Med.Klin.87，378—384(1992))，因而成为特别适合于治疗由缺氧引起的心律失常的良好抗心律失常药。

目前最常见的酰基胍基活性化合物为脒吡嗪。然而，该化合物首先具有降血压和促尿食盐排泄作用，而这种作用在治疗心律不齐时是不理想的，特别是其只具有很弱的抗心律失常作用。

此外，EP0416499发表了结构类似的化合物。

本发明的新化合物具有良好的心脏保护作用，因而特别适于治疗梗塞、梗塞预防和治疗心绞痛。此外，该化合物还可抵抗各种病理性缺氧和局部缺血所造成的损伤，因而可以治疗由这些损伤原发性或继发性引起的疾病。这种活性化合物也适用于预防疾病。

由于这些化合物对于病理性缺氧和局部缺血的保护作用，使其有可能进一步与外科手术配合使用，用于保护有时供血不足的器官，与器官移植配合使用，用于保护被移植的器官，与血管成形术或心脏外科手术配合使用，与神经系统局部缺血配合使用，与休克疾病的治疗配合使用和用于原发性高血压的预防治疗。

此外，该化合物还可用于治疗由细胞增生引起的疾病，如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性疾病、特别是在肺肝和肾上，器官肥大和增生。此外，这些化合物还可用于诊断由于Na⁺/H⁺antiporter的活性提高而引起的疾病，如在红细胞、血小板和白细胞中。

用已知方法可验证此化合物的作用，如N.Escobales and J.Figuero in J.Membrane Biol.120，41—49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang and J.Pouyss egur in Mol.parmacol.44，1041—1045(1993)所述方法。

可选用的实验动物实施为：小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。

该化合物可在人类医学和兽医学中用作药物活性化合物。此外，其可用作制备其他药物活性化合物的中间体。