[发明专利]新(硫代)环烷基并[b]吲哚化合物及制法和药物组合物

说明书

本发明涉及新(硫代)环烷基并[b]吲哚化合物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物。

由现有技术，已知申请EP 468,785的化合物，它们被描述为消炎剂，但是，该申请指出，在环烷基部分上的取代总是必要的。

该申请人发现强力消炎化合物不具有那些由目前市场上的环氧合酶抑制剂所表现出的副作用(胃肠毒性)。

本发明的化合物的消炎活性使获得临床治疗剂成为可能，该治疗剂可用来抑制某些牵涉到有消炎组分的多种病理(包括关节炎、结肠炎和牛皮癣)的过程(尤其是5-脂肪氧合酶活化)，而不会影响环氧合酶通道。

尤其，本发明的化合物能够由抗FLAP机理(“5-脂肪氧合酶活化蛋白质)抑制5-脂肪氧合酶，抑制作用证明比氧化还原抑制剂或铁螯合剂的大。

本发明尤其涉及通式(I)的化合物：其中

R₁表示Ar-(CH₂)_n-O-，这里，n表示0或1-4之间的整数，Ar选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，Ar不被取代或被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基的一个或多个基取代；

R₂表示氢原子或选自卤素、烷基、烷氧基和三氟甲基的基；

R₃表示选自氢、烷基、羧烷基和烷氧基羰基烷基的基；和

A表示亚烷基-(CH₂)_m-链，这里m是3-6，或表示通式(α)的基团：这里P是1～4；

其中术语“烷基”和“烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链基团，

它们的光学异构体，纯的形式或混合物形式，

以及它们与酸或碱的药理上可接受的加成盐。

优选地，式(I)中R₃表示选自羧烷基和烷氧基羰基烷基的基团。

在用于将根据本发明的化合物转化成盐类的药理上可接受的碱当中，可以列举非限制性的例子：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、乙醇胺、精氨酸、赖氨酸和二乙醇胺。

在用于将根据本发明的化合物转化成盐类的药理上可接受的酸当中，可以列举非限制性的例子：盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、草酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、樟脑酸和柠檬酸。

本发明涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其特征在于通式(II)的化合物：其中R₂和A具有通式(I)中的同样定义，X表示卤素原子和R₄表示烷氧基或四氢吡喃氧基，在氨基化钠或其与醇化物的结合物(复合碱)如复合碱氨基化钠—叔丁氧基钠(NaNH₂-tBu ONa)的存在下进行缩合，得到：

或者，通式(III)的化合物：其中R₂，R₄和A如上所定义，

或者，在水解之后，通式(IV)的化合物；其中R₂，R₄和A如上所定义，

该通式(III)的化合物，或者通式(IV)的化合物以其碱金属盐的形式，在吲哚氮上被R’₃基取代，这里R’₃具有与通式(I)的定义中的R₃同样的意义，只是氢除外，得到通式(V)的化合物：其中R₂，R₄和R’₃如上所定义，

该通式(IV)或(V)的化合物进行脱烷基化作用，例如经过通式(VI)的混合物的作用：

         AlHal′₃，R₅-SH            (VI)其中Hal’表示卤素原子和R₅表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，芳基或芳基-(C₁-C₄)烷基，该芳基例如是苯基，

得到通式(VII)的化合物：其中R₂，R₃和A如上所定义，

该通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物：

           Ar-(CH₂)_n-Hal″           (VIII)其中Ar和n与通式(I)中的定义一样，和Hal”表示卤素原子，