[发明专利]用于治疗糖尿病并发症的组合物

说明书

糖尿病是种常见病，通常将其分为胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。这两种类型的糖尿病受饮食以及胰岛素(针对第一种类型)和各种药物(针对第二种类型)所控制。尽管认真的病人和医生通常能够令人满意地合理控制血糖的变化，但是，这并不能防止糖尿病造成的对许多组织的长期损害。这种损害可采用许多形式，但主要类型是对眼睛(视网膜病)、神经(神经病)、肾脏(肾病)和心血管系统的损害。尽管某些病人身上出现一种或另一种系统的独立的损害，但在大多数病人身上却是两种以上的损害同时发生，这说明其根本机理是类似的。

有许多方法用来降低或防止被统称作糖尿病的长期并发症的这些类型的损害。本专利说明书涉及其中的两种方法。

一种方法是基于这样的一个事实，即在食物中主要的必需脂肪酸(EFA)亚油酸转化为其第一个代谢物γ—亚麻酸(GLA)(下表1中“6—去饱和”n—6EFAs系列的第一个)的过程中，EFA的代谢受到某种阻滞的干扰。本文中的“6—去饱和EFAs”指的是经过6-去饱和步骤后的一类EFAs，不一定是指该EFA在6位有双键。

            表118∶2△-9.12(亚油酸)

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               △-6去饱和酶

                  ↓18∶3△-6.9.12(γ-亚麻酸)

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               链延长

                  ↓20∶3△-8.11.14(二高-γ-亚麻酸) 

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              △-5去饱和酶

                  ↓20∶4△-5，8，11，14(花生四烯酸)

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                链延长

                  ↓22∶4△-7，10，13，16(肾上腺酸)

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              △-4去饱和酶

                  ↓22∶5 △-4，7，10，13，16

因而导致GLA的代谢物包括二高—γ—亚麻酸(DGLA)和花生四烯酸(AA)的水平降低。因为这些代谢物是所有组织细胞膜和神经膜结构中的重要成分，还因为它们是细胞信息传输系统如前列腺素和二酰基甘油的前体和成分，缺乏这些化合物是有害的。尤其是缺乏从DGLA衍生的前列腺素E₁和从花生四烯酸衍生的前列环素，它们都是对于维持血液流向许多组织的微循环是必需的血管扩张剂。

由于在患糖尿病并发症的情况下，正常的亚油酸转化为GLA被损害，所以，用GLA和/或其进一步的代谢物DGLA和AA治疗是有益的。已证实在糖尿病动物的神经中前列环素的水平降低，用GLA治疗后恢复。

另一个方法是基于在体内细胞中生成过量葡萄糖代谢物山梨醇导致的损害。葡萄糖在醛糖还原酶作用下转变为山梨醇，但是，在正常葡萄糖浓度下，该过程非常缓慢，所以，山梨醇水平通常是非常低的。相反，当葡萄糖浓度很高时，转化率较高，可以出现高水平的山梨醇。这种高水平的山梨醇可以对细胞产生多种作用，干扰克分子渗透压浓度和破环细胞代谢的多方面，包括肌醇循环。这些作用已被认为是糖尿病并发症的部分起因。如果是这样，用抑制剂阻断酶，或更概括地说，给与能降低山梨醇水平的物质，对于治疗/防止糖尿病并发症可能是有效的。这样的抑制剂，醛糖还原酶抑制剂已由许多制药公司开发出来了。

此外，新的报导(Cunningham等人，J.Am.Coll.Nutrition13卷(第4期)344-350页，(1994年))表明抗坏血酸在抑制还原酶方面同任何该酶抑制剂药物一样有效。

在研究性治疗中，我们通过在注射链脲霉素(它损害胰腺的胰岛素分泌细胞)造成糖尿病的大鼠身上发生减慢神经传导的方法，开发了糖尿病并发症模型。该慢神经传导用胰岛素治疗可以恢复正常。用各种形式的γ—亚麻酸治疗或用各种醛糖还原酶抑制剂治疗也可使其恢复正常。