[发明专利]喜树碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤剂

说明书

本发明涉及新的水溶性喜树碱衍生物、其制备方法和含该衍生物作为活性成分的抗肿瘤剂。

本发明人已研究并提供了一些具有极佳抗肿瘤活性的新的喜树碱(以下称作CPT)衍生物，发现在B环的7位带有低级烷基并在A环的9、10和11位带有各种不同的取代基和/或烷基的全合成的CPT衍生物均显示出强抗肿瘤活性(参见JP，A，H1-186892)。

本发明人还为解决使该衍生物在使用时能够水溶的问题进行了广泛的研究。尤其是，通过将7-乙基CPT用二胺打开E内酯环随后将羟基甲基基团酰化合成的CPT衍生物，与已知的E环打开的水溶性CPT衍生物(JP，A，H1-131179)相对比，显示出极佳的水溶性，而抗肿瘤活性不降低。

除需要进一步研究以获得具有更佳的抗肿瘤活性并在给药时具有有效的水溶性的其它新的CPT衍生物外，在本领域还很需要解决的问题是：要制备出能解决毒性和用法问题的新的CPT衍生物。

因此，本发明的目的是提供具有极佳的抗肿瘤活性的水溶性的新的CPT衍生物。本发明的另一个目的是提供能解决毒性和用法问题的新的CPT衍生物。为实现这些目标，我们提供由在7位带有低级烷基并且在A环的9、10和11位还带有各种不同的取代基和/或烷基的CPT衍生物出发制备新的水溶性CPT衍生物的方法：将所述起始物用二胺打开E内酯环，接着将羟基甲基基团酰化。我们进行了广泛的安全性和制剂化的研究，结果开发出新的水溶性CPT衍生物，据认为能够达到上述目标，并能提供抗肿瘤活性极佳的新的CPT衍生物。

本发明提供由通过(1)代表的新的CPT衍生物及制备新的喜树碱衍生物的方法，所述通式(1)如下：式中R¹代表氢原子或C₁-C₆烷基，R²代表氢或C₁-C₆烷氧基，R³代表氢或卤原子或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、C₂-C₆酰氧基或甲氧基乙氧基甲氧基，R⁴代表氢或卤原子，和R⁵代表C₁-C₆烷基，C₃-C₆不饱和的烷基，烷硫基烷基、烷氧基烷基、吡啶基或取代的苯基，但条件是：所述的R²、R³和R⁴取代基不应同时为氢原子。本发明还提供含通式(1)新的CPT衍生物作活性成分的抗肿瘤剂。

本发明的新CPT衍生物由在7位带有氢原子或低级烷基并在9、10和11位还带有各种不同取代基和/或烷基的CPT衍生物出发这样来制备：将其用N，N-二甲基乙二胺在无溶剂条件下处理，接着用适当的酰化剂将17-羟基甲基基团酰化。该在7位带有氢原子或低级烷基并且在9、10和11位还带有各种不同的取代基和/或烷基的原料CPT衍生物是已知的CPT衍生物，由天然物质(9-甲氧基CPT，10-羟基CPT、10-甲氧基CPT、11-羟基CPT、11-甲氧基CPT等)制备，或者采用已知的方法半合成或全合成制备(参见JP，A，S58-39684；JP，A，S58-134095；JP，A，S59-51287；JP，A，S59-51289；JP，A，H1-279891；JP，A，H1-186892；JP，A，H4-503505；JP，A，H5-502017；WO-91/04260；WO-92/11263；USP，5122606等)。

尽管可以采用JP，A，H1-13117中所公开的反应条件将E环用N，N-二甲基乙二胺打开随后用适当的酰化剂酰化17-羟基。但我们发现，按照该方法未必能以令人满意的收率制得目标化合物。我们测试了该方法的反应条件，结果发现在用N，N-二甲基乙二胺使E内酯环开环的第一步反应中，仅使用过量的N，N-二甲基乙二胺而不用溶剂能得到E环打开的中间体，接着用适当的酰化剂将17-羟基基团酰化，能以非常好的收率制得目标化合物。

尽管用于该酰化反应的酰化剂不是特殊的试剂、但可以使用相应的酸酐，酰卤例如酰氯、酰溴和其它相当的酰化剂。用缩合剂例如二环己基碳化二亚胺处理的相应的羧酸的混合物也可用于所述酰化反应。