[发明专利]鼠单抗介导的药用放射性核素I-131

说明书

本发明涉及药品制造领域，尤其涉及一种用生物技术生产的一种抗肝癌药物。

目前，原发性肝细胞性肝癌是我国及太平洋沿岸地区发病率最高的恶性肿瘤之一，由于该病病变迅速，若不经治疗，大部分患者都会在确诊后3—4个月内死亡，故被称之为癌中之王。尽管几十年来，人们对肿瘤的认识已有不少重要的突破，可是采用手术、放射治疗、化学药物等为核心的现代治疗手段，至今只能挽救少数恶性肿瘤患者的生命，肿瘤的治疗学进展得如此艰难，其原因是多方面的，不少肿瘤由于其部位过于险恶或者由于其已扩散到致命的部位，在发现时已失去了任何手术的可能；放射性治疗对某些局限性的肿瘤病灶非常有效，但并非对所有的恶性肿瘤均敏感，此外，一旦转移，放射性治疗也失去了作用，另外，采用化学性药物和放射性治疗在杀死恶性肿瘤细胞的同时，也不可避免地杀伤了正常细胞，对人体产生严重的副作用。本世纪初德国人Paul Ehrllch提出了“魔弹(magic bullet)”，即所谓肿瘤的“生物导弹”或“导向治疗”来治疗肿瘤，但都由于没有理想的设想的生物载体，长时间以来，导向药物的研究一直进展得十分缓慢。七十年代George kohler和Caesar Milslcin创立了单克隆抗体技术，单克隆抗体技术的出现和发展，激励了人们的再去探索导向治疗的可行性，重新去探索所消肿瘤“生物导弹”或导向治疗的方法。    

本发明的目的在于提供一种以小鼠原单克隆抗体介导的放射性核素。

本发明的技术方案是选用特定的小鼠原单克隆抗体，标记上放射性核素I-131。只能同特定抗原决定族结合的其分子结构，特别是可变区结构完全同一的抗体即单克隆抗体(Monoclonal antibody)，是一种具有分子量低、选择性高、亲和力强、廓部清块，可大量反复使用的理想载体，根据其编码基因的种族的特征，据其功能，据其制备方法，单克隆抗体又可分为许多种，如：小鼠原单克隆克体、大鼠原单克隆抗体、大小鼠原杂交单克体抗体，人原单克隆抗体，单一和多功能单克隆抗体，人化单克隆抗体和基因工程单克隆抗体等，本发明技术所选用的单克隆抗体为针对肝癌细胞表面的蛋白的小鼠原单克隆抗体(Mouse Monoclonalantibody)，它是以人肝癌细胞为免疫原，免疫小鼠后通过杂交瘤技术筛选获得的杂交瘤细胞所分泌的单克隆抗体，其可变区可以同肝癌细胞表面抗原为有关决定簇结合。

本发明中采用的放射性核素为I-131，由于其半衰期为8.04天，可以从反应堆中制备，其主要带电粒子为β^-，此外还带有γ射线，采用(Idogen)或氯胺T法以及其它方法，可将放射性核素I-131标记于小鼠原单克隆抗体，使之成为小鼠原的单克隆抗体介导的抗人原发性肝细胞性肝癌的放射性核素I-131药物。同时将标记有I—131的针对肝癌细胞表面蛋白的单克隆抗体经血管输入，其中以经动脉输入更为理想。动脉注射不但通道相对简单，可以排除一些复杂的因素对药效的干扰，而汇聚在肝血管窦中的药物较为集中，通过放射性核素I-131的长时间的微照射，使病灶中的细胞逐渐死亡，它可使巨块肝癌的体积因癌细胞大量死亡而缩小，从而为原本无法手术的病人提供了再次手术的机会，而且它还可以追踪和消灭手术时肉眼无法发现的弥散分布的微病灶，从而延长患者的生命，延缓肿瘤的复发。

本发明具有使用效果好的优点。申请人采用标记有I-131的针对肝癌细胞表面蛋白的单克隆抗体对42例患有晚期肝癌的志愿者采用动脉给药的途径进行了药效及毒性观察。其结果如下：

所选择的病例均为经上海某二市级医院判明已失去手术切除指证的或临床判明连剖腹探查指证也没有的晚期肝癌患者。其中，经肝动脉导管合并结扎给药者30例，经股动脉导管给药者12例，所有病例在用单克隆抗体治疗期间均未同时采用其它疗法。

临床的观察

肿块大小：

以CT的计算值观察肿块大小的变化，结果表明经本发明产品动脉给药治疗后，73.8％患者的肿瘤得以缩小，42.86％患者的肿瘤缩小50％以上；其中经肝动脉给药组的肿瘤缩小率为70％，体积缩小最显著者可达79.28％。经股动脉给药组的肿瘤缩小率为83.33％，体积缩小最显著可达78％以上。

二步切除率：

在第一次手术中肿瘤未能切除，由于导向放射治疗，体积得以缩小，终于再次切除者(即所谓二步切除)为16例，占有剖腹指诊的受试患者总数的53.33％(即所谓二步切除率)，二步切除后的瘤块经病检发现绝大部分组织均呈坏死状态。

化验结果：