[发明专利]一种含异搏定的缓释制剂及其制备方法无效

专利信息
申请号: 95111691.6 申请日: 1995-07-12
公开(公告)号: CN1047731C 公开(公告)日: 1999-12-29
发明(设计)人: 李常法;黄恺 申请(专利权)人: 上海华联制药公司
主分类号: A61K9/22 分类号: A61K9/22
代理公司: 上海市专利律师事务所 代理人: 林建华
地址: 200083*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 含异搏定 制剂 及其 制备 方法
【说明书】:

本发明是关于一种含异搏定(Verapamil)等药物的缓释制剂及其制备方法,这种缓释制剂由药理活性组份、三种不同性质的高分子化合物和其它固体药物制剂常用的各种添加剂组成。以这三种不同性质的高分子化合物为基质组成缓释骨架片,在本说明书中这种缓释骨架片也称为“储库”(Depot)药物制剂。

特别本发明还涉及一种能以某种设计的速率,在人体的肠胃道内缓慢释放药理活性组份的骨架片的“储库”药物制剂的制备方法。

在临床上,理想的控释制剂常要求以零级释放速率来释放药物,以达到血药浓度的稳定。关于制备能以零级释放速率释放药物的制剂的技术,已有大量的报道。以骨架片作为药物的载体,便是常用来制备零级释放速率的控释制剂的一个简便方法。

关于制备含异搏定(Verapamil)等药物的“储库”药物片剂的技术,也已有多种专利报道。在以往的专利发明中,常常使用一种或两种不同性质的高分子化合物作为缓释骨架片的基质。例如,仅使用藻酸盐(美国专利5132295)、使用藻酸盐与聚丙烯酸盐高分子聚合物的混合物(美国专利5230901)、以及使用藻酸盐与不受PH值影响的亲水性凝胶纤维素的混合物(美国专利4792452)等的方法。同时据报道,在骨架片中仅使用藻酸盐为基质材料,在药物片剂的制备工艺及储存过程中常常会有一些问题。

在藻酸盐的处方中适当加入丙烯酸盐的聚合物可以在一定程度上克服一些困难。然而,以这两种高分子化合物制成的骨架片,药物的溶出常受PH值的影响。在低PH值的条件下,藻酸盐及丙烯酸盐聚合物是不能溶胀及溶解的,因此不能形成控制药物释放的凝胶层。药物通过片剂中的毛细管而扩散,以较快的速率释放出来;另一方面,在高PH值的条件下,藻酸盐溶胀,形成阻止药物快速释放的凝胶层。同时,该凝胶层本身也以某种速率溶蚀(即溶解),药物通过凝胶层以扩散的机理、同时通过凝胶层本身的溶蚀的机理释放出来。释药速率比在低PH值环境下的释放慢。

对含有藻酸盐及不受PH值影响的凝胶聚合物的药物配方,在低PH值的条件下,仅管藻酸盐不溶胀或溶解,但不受PH值影响的凝胶聚合物(如羟丙基甲基纤维素)可以溶胀,形成控制药物释放的凝胶层,与使用单一基质的情况相比有所改善。然而,在高PH值的条件下,这两类化合物都溶解,但也具有溶蚀现象。溶蚀现象的结果是使骨架片的体积在药物溶出过程中越来越小,使其释药表面积减少,从而改变了药物的释放速率。

本发明提供了一种能减少,有时甚至能完全消除上述这些问题的缓释药剂。

本发明的特点是使用三种不同类型的高分子化合物作为骨架片的基质材料,改进缓释药剂制备工艺及释放速率上存在的问题。本发明中使用的三种不同类型的高分子化合物,由藻酸盐化合物、肠溶性丙烯酸盐的高分子聚合物和亲水性的凝胶高分子聚合物(常常不受PH值的影响)组成。改变这三种高分子化合物的配方比例,可以方便地调节药物的释放速率。

按本发明的配方制备的“储库”骨架片可以以零级释放速率来释放药物,在低PH值的情况下,亲水性凝胶高分子聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)可溶胀,形成控制药物释放的凝胶层;在高PH值时,藻酸盐溶胀形成的凝胶层,也可以以某种速率溶蚀、并由于肠溶性丙烯酸盐高分子聚合物可增加片剂的溶蚀速率,从而能维持稳定的、与片剂的体积大小无关的药物溶解速率。与前述现有的制剂技术相比,本发明的方法所提供的片剂,其药物的释放模式更稳定、更好。

以下是对本发明的详细叙述。

本发明所提供的缓释药物片剂,是由药物组份、能控制药理活性组份释放的骨架材料:藻酸盐化合物、肠溶性丙烯酸盐的高分子聚合物、亲水性凝胶高分子聚合物以及常规用于固体药物制剂的各种添加剂共同得到的混合物组成。药物组份从中能以受控速率释放出来。改变这些骨架材料的用量,可以方便地调节药物的释放速率。特别按本发明的一种优选实现方式所提供的配方,可用于“储库”(Depot)药物剂型的制备,能控制所含异搏定(Verapamil)等药物组份的释放。当然,本发明所提供的配方也可应用于其它各种药理活性组份的制剂;本发明的应用也不应被视为局限于某些特定的药物组份,和/或在控制条件下它们释出的固有特点。

按本发明的一种优选实现方式所提供的配方,包括:

1)药理活性组份;

2)以水溶性藻酸盐形式存在的藻酸盐化合物,其2%(重量百分比)的水溶液在25℃时的粘度约为60—10000厘泊,最好是约为100—6000厘泊(用Brookfield LV粘度仪测定);

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