[发明专利]铂配合物和包含该铂配合物的恶性肿瘤治疗药物

说明书

本发明涉及一种具有优良抗肿瘤作用和高度安全性的新型铂配合物，以及包含该铂配合物的一种恶性肿瘤治疗药物。

各种用于治疗现在死因最高的恶性肿瘤的抗肿瘤物质正在研制中。在这些物质中，一种抗肿瘤铂化合物、顺铂，具有很宽的抗肿瘤谱范围并在各种肿瘤的化疗方面起着很重要的作用。然而，顺铂具有的问题是产生副作用，比例肾毒性、血毒性、消化器官毒性、神经毒性等等。因此，人们进行了研究具有低毒性和高抗肿瘤作用的抗肿瘤剂的尝试。

例如，据报道一种其中铂与1，2-环己二胺配位的化合物具有优异的抗肿瘤作用和较高的安全性(JP-A-2-212497，JP-B-3-66318和JP-B-4-79353；术语“JP-A”，和“JP-B”在此分别表示“未审查的公开日本专利申请”和“已审查的日本专利出版物”)。

然而，这些抗肿瘤物质具有的缺点在于它们的药理作用和安全性并不总是令人满意并且由于它们在水中溶解度低而限制了它们通过注射给药。

结果，使提供一种具有优异抗肿瘤作用、高度安全性和良好的水溶解性的铂配合物及包含该铂配合物的一种恶性肿瘤治疗药物变为本发明的一个目的。

鉴于上述情况，本发明的发明人进行了深入细致的研究并发现用下列通式(1)表示的铂配合物能表现出优异的抗肿瘤作用，高度安全性和良好的水溶解性。本发明是在该发现的基础之上完成的。

因而，根据本发明，提供了一种由下面通式(1)代表的铂配合物：式中X代表卤素原子或硝酸根离子，和R¹及R²可相同或彼此不同并且各代表氢原子、卤素原子、羟基、或烷基，或两者与相邻碳原子一起形成环烷基。

本发明还提供了一种用于治疗恶性肿瘤的药物，它包含作为活性成分用上面通式(1)表示的铂配合物。

作为本说明书的进步，本发明的其它目的和优点将是显而易见的。

在用前述通式(1)表示的本发明铂配合物中，R¹和R²的烷基优选实例包括具有1-9个碳原子的直链或支链烷基，更优选地为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。该基团的特效实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基等基团，它们中的甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、正-戊基和正-己基是特别优选的。由R¹和R²代表的卤素原子特效实例包括氟、氯、溴、碘。由与相邻碳原子在一起的R¹和R²形成的环烷基特效实例包括3-7节的环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等基团。在通式(1)中由X代表的卤素原子特效实例包括氟、氯、溴、碘。

在通式(1)的-1，2-环己二胺部分中存在着顺式，反式-(1)-，反式-(d)-等立体异构现象，并且本发明的铂配合物能够是这样异构体的任何一个或它们的混合物。在本发明的铂配合物中也包括水合物和类似溶剂化物。

在本发明铂配合物中，下面将描述的化合物3、10、14、17是特别优选的，尽管本发明不被限制为这些特效实例。

例如，按照下面反应路线图能制造本发明的铂配合物(1)能按照例如下列反应方案进行生产。

(在上面的通式中，X¹代表卤素原子，R¹和R²如前述定义。)

也就是说，化合物(1a)能通过使铂配合物(2)与硝酸银反应形成二水合(diaquo)配合物(3)然后使该配合物与用R¹R²CHCOOH代表的羧酸或它的盐反应获得，和化合物(1b)能通过使化合物(1a)与卤化物，比如氯化钾反应获得。这些化合物(1a)和(1b)是本发明的预定的铂配合物(1)。更具体地，优选用下列方式制造本发明的铂配合物。

首先，把化合物(2)悬浮在水中并与硝酸银混合，通常搅拌该混合物1-8小时以便完成反应。在这种情况下，硝酸银优选的使用量为每摩尔化合物(2)为1.8-2摩尔。反应可在优选为0-60℃的温度、更好为0-40℃的温度下进行。该反应完成后，过滤除去如此形成的碘化银沉淀以获得二水合配合物(3)的水溶液。