[发明专利]一种溴化丙胺太林及其中间体呫吨－9－羧酸的制备方法

说明书

本发明属于消化系统抗胆碱药物溴化丙胺太林(Propan-theline Bromide)及其中间体呫吨-9-羧酸(Xanthene-9-Carboxylic acid)的制备方法。

溴化丙胺太林是用于胃与十二指肠溃疡及肠胃道痉挛的抗胆碱药物。如美国专利USP2659732所揭示，目前国内外的制备方法，通常是以呫吨酮为起始原料，先经还原、氰化、水解，中和反应制得呫吨-9-羧酸，再经酯化，成盐反应制得溴化丙胺太林。见反应式一：

但所得的溴化丙胺太林粗品需用丙酮，异丙醇进行精制，以便使其能符合药典标准。其中有关杂质的检查项目难以合格，由于有关杂质与溴化丙胺太林性质极为相近，不合格产品的返工极为困难。通常，不合格产品返工的一般方法是以溶剂再结晶或用酸碱法等简便的方法来处理。而溴化丙胺太林有关杂质斑点超过药典标准却不能采用以上简单方法使其达到药典标准，而必须采用以下方法回收呫吨-9-羧酸：然后再进行酯化，成盐反应，以求得到合格产品。不合格产品的返工，精制极为麻烦，且损失极大。

呫吨-9-羧酸是制备溴化丙胺太林的重要中间体，也是一种化工产品，如要获得较高质量的产品，需要进行精制。通常采用酸碱法精制，但效果极差，也有用丙酮重结晶等方法，但操作较烦，丙酮消耗太大，成本太高，难以进行工业化生产。

本发明的目的是提供一种无须再进行精制，操作简便，收率提高、成本下降，适用于工业化生产的直接获得高质量中间体呫吨-9-羧酸及溴化丙胺太林成品的制备方法。

本发明采用在9-氰基呫吨水解成呫吨-9-羧酸钠后，将所得碱性水溶液用二乙氧基甲烷提去杂质，然后再进行中和反应的方法，制得呫吨-9-羧酸。见反应式二：

本发明采用以上述方法制得的呫吨-9-羧酸进行酯化，成盐反应，即可无须精制直接获得符合药典规格的溴化丙胺太林成品。

本发明中有关在9-氰基呫吨水解成呫吨-9-羧酸钠后，将所得碱性水溶液用二乙氧基甲烷提去杂质，再进行中和反应制得呫吨-9-羧酸的方法，以及以上述方法制得的呫吨-9-羧酸进行酯化，成盐反应制取溴化丙胺太林的方法，至今未见报导。

采用本发明的方法，可根据需要，无须进行精制或返工，方便地直接获得合格的呫吨-9-羧酸或溴化丙胺太林成品，且操作简便，收率提高，成本下降，适合于工业化生产。

实例一：53克由呫吨酮经还原，氰化反应制得的9-氰基呫吨，置于1升的反应锅内，加107克30％的氢氧化钠溶液，并加水至反应锅体积约80％左右，加热至充分回流，进行水解反应，回流温度在100-105℃，水解中及时补加水，水解20小时后，停止搅拌。

将生成的呫吨-9-羧酸钠移入中和锅内，适量加水，加热搅拌至70-80℃左右，趁热慢慢加盐酸调节PH至7.5-8.0，冷却至25℃，加300克二乙氧基甲烷，搅拌半小时，静置0.5-1小时，分层，移去二乙氧基甲烷层，在呫吨-9-羧酸钠水溶液中，加盐酸调节PH至2-3，充分搅拌至呫吨-9-羧酸完全析出。然后加入800-1000克二乙氧基甲烷，搅拌至呫吨-9-羧酸完全溶解，停止搅拌，静置半小时以上，弃去水层，加活性碳脱色，过滤。滤液浓缩至呫吨-9-羧酸含量为9-11％时，冷却结晶，至10℃过滤，滤饼干燥，得呫吨-9-羧酸51.8克。

分析数据：1、性状：白色或极微黄色粉末。2、水份干燥失重：0.02％。3、炽烧残渣：痕量(依照中华人民共和国药典1990版二部附录56页测定)。4、熔点：215.5℃(依照中华人民共和国药典1990版二部附录测定)。5、含量(HPLC)：99.62％。6、分光透光率：取丙酮项溶液于415nm和500nm处测定其透光率。

                 415nm：  92.96％

                 500nm：  97.40％7、溶解度：称本品0.5克溶解于10毫升丙酮溶液中，溶液澄明。8、10％碳酸氢钠溶液的澄清度：

称取本品1克溶解于8毫升10％碳酸氢钠溶液中搅拌10分钟，静置片刻。

溶液澄明，小于2号浊度标准。9、薄层色谱：

称取本品100毫克于25毫升容量瓶中，用丙酮稀释至刻度作为样品溶液(1)。

称取呫吨酮0.5毫克于25毫升容量瓶中，用丙酮稀释至刻度作为标准(2)。