[发明专利]稳定双吡苯丙酸的方法和稳定的双吡苯丙酸液体制剂

说明书

本发明涉及在双吡苯丙酸水溶液中稳定具有抗炎活性的双吡苯丙酸的方法和包含活性组分双吡苯丙酸的液体制剂，其中双吡苯丙酸以加抗氧化剂而被稳定。 

化学命名为α-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-乙酸的双吡苯丙酸呈现显著的抗炎作用、镇痛作用和退热作用。它是一种具有较宽安全范围的非甾族抗炎药，可以产品名“Niflan”(商标)从市场上买到。其性质和生产方法被叙述于美国专利No.3931295中。

已经有人建议使用含抗炎活性组分双吡苯丙酸和等渗剂硼酸的滴眼剂，特别是用于疱疹病毒眼疾(美国专利No.4,607,038)。

然而，在水溶液状态中的双吡苯丙酸是不稳定的(特别是对光)并在长期保存期间逐渐地分解。

因此，本发明的目的是提供一种稳定水溶液状态的双吡苯丙酸的方法。

本发明的另一个目的是提供一种双吡苯丙酸的水溶液，其中双吡苯丙酸的分解作用被抑制了。

按照本发明，已经发现双吡苯丙酸的分解可以通过使双吡苯丙酸水溶液与抗氧化剂共存或置双吡苯丙酸水溶液于限制供氧条件下而显著地被抑制。

就是说，本发明及其优选模式如下：

(1)一种稳定双吡苯丙酸的方法，包括使双吡苯丙酸水溶液与抗氧化剂共存。

(2)按照上面(1)的稳定双吡苯丙酸的方法，包括向双吡苯丙酸水溶液中加抗化剂。

(3)按照上面(2)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中抗氧化剂对双吡苯丙酸的重量比为0.0002-5.0∶1。

(4)按照上面(1)的稳定双吡苯丙酸的方法，包括密封双吡苯丙酸水溶液于由包含容器材料和抗氧化剂的混合物制成的容器中。

(5)按照上面(4)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中抗氧化剂对容器材料的重量比为0.0001-0.005∶1。

(6)按照上面(4)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的容器由聚丙烯制成。

(7)按照上面(2)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的抗氧化剂是选自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸钠和氨基酸的至少一种化合物。

(8)按照上面(7)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一种化合物。

(9)按照上面(7)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的苯并吡喃衍生物是选自L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氢酯]及其盐的至少一个成员。

(10)按照上面(7)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的氨基酸是选自蛋氨酸、色氨酸和组氨酸的至少一个成员。

(11)按照上面(4)-(6)中任一项的稳定双吡苯丙酸的方法，其中的抗氧化剂是至少一种烷基酚。

(12)按照上面(11)的稳定双吡苯丙酸的方法，其中烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一个成员。

(13)一种稳定双吡苯丙酸的方法，包括置双吡苯丙酸的水溶液于限制供氧的条件下。

(14)按照上面(13)的稳定双吡苯丙酸的方法，包括与脱氧剂一起，将密封了双吡苯丙酸水溶液的容器密封于另一容器中或者用薄片(sheet)包封所述密封容器。

(15)按照上面(13)的稳定双吡苯丙酸的方法，包括将双吡苯丙酸水溶液密封于具有低的氧渗透性的容器中或者用具有低的氧渗透性的薄片包封该溶液。

(16)按照上面(1)的稳定方法，其中双吡苯丙酸水溶液是滴眼剂或洗鼻剂。

(17)按照上面(13)的稳定方法，其中双吡苯丙酸水溶液是滴眼剂或洗鼻剂。

(18)一种稳定的双吡苯丙酸液体制剂，包括双吡苯丙酸和抗氧化剂。

(19)按照上面(18)的液体制剂，其中抗氧化剂是选自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸钠和氨基酸的至少一种化合物。

(20)按照上面(19)的液体制剂，其中烷基酚是选自二丁基羟基甲苯和丁基羟基苯甲醚的至少一个成员。

(21)按照上面(19)的液体制剂，其中苯并吡喃衍生物是选自L-抗坏血酸2-[3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氢酯]及其盐的至少一种化合物。

(22)按照上面(19)的液体制剂，其中氨基酸是选自蛋氨酸、色氨酸和组氨酸的至少一个成员。

(23)按照(18)的液体制剂，其中抗氧化剂对双吡苯丙酸的重量比为0.0002-5.0∶1。

(24)按照(18)的液体制剂，它是一种滴眼剂。

(25)按照(18)的液体制剂，它是一种洗鼻剂。