[发明专利]防治缺血性脑中风的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及用取代的苯甲酸酯类化合物制备用于防治缺血性脑中风的药物、用于防治缺血性脑中风的含有取代的苯甲酸酯类化合物的药物组合物及其制备方法，本发明还涉及防治缺血性脑中风的方法。

脑中风是一种发病率高的致人于死的疾病，其生存者难以完全康复，脑中风对患者身心打击及对其家人经济影响极大。仅在美国就有200万人由于脑中风而残疾，据美国心脏血管协会统计，由于脑中风所引起的治疗和生产力减少所导致的损失在1987年一年就高达128亿美元之多。

75％的脑中风属于缺血性脑中风。目前尚无有效的防治缺血性脑中风的药物。绝大部分缺血性脑中风乃因脑血管的暂时性收缩痉孪而引起，其作用机理可能是因为脑血管细胞内游离钙离子浓度(下文中称之为[Ca²⁺]i)过高和脑细胞能量消费过多所引起(Sauter等人，Neuroc hem 9：211-236(1988))。脑血管收缩痉孪导致局部脑组织缺血或停止供血。众所周知，神经细胞高度依赖血液不断提供氧气和葡萄糖以维持生命，当血流停止45分钟以上时神经细胞就会损伤和坏死，导致脑中风。据信某些Ca²⁺拮抗剂(antagonist)对缺血性脑中风有一些疗效，但其疗效十分有限(参见Nishikib等人Life Sci.43：1715-1723(1988)；Sauter等人，Neurochem，9：211-236(1988)和Fieschi等人，EuropeJ.Pharmacol.81：587-594(1982))。较近的研究指出脑血管的结构和全身其它细管的结构可能有所不同(McCaldlen等人，Am.J.Physiol，241：H129-133(1981)；Allen等人，J.Neurosurg.44：594-600(1976)；Van Breeman等人Cir.Res.46：426-429(1980))，后者的细胞内[Ca²⁺]i较多依赖细胞外Ca²⁺向细胞内的流入，而脑血管细胞内[Ca²⁺]i较多依赖于细胞内存在的Sarcoplasmic reticulum(SR)的游离，因此一般的Ca²⁺拮抗剂因基于阻断细胞外Ca²⁺向细胞内的流入而能较为有效地使脑血管以外的血管松驰，降低全身血压，但对脑血管的松驰作用不大而对缺血性中风的防治未能发生良效。而且，就算少数普通Ca²⁺拮抗剂能松驰脑血管而有利于缺血性脑中风的治疗，但由于它们也能降低血压而减少进入脑的血流量，抵消了脑血管松驰后原本可以增加血流的作用(Voldby等人，Acta.Neurcchirurgia 70：243-254(1984)；Nishikibe等人，LifeSci.43：1715-1723(1988)。

因此，用于对缺血性脑中风进行治疗的一般的Ca²⁺拮抗剂不能有效地降低脑血管细胞内[Ca²⁺]i，同时也不能以任何形式为脑细胞增加能源物质，因此不能有效地用于缺血性脑中风的防治和康复。

本发明人发现一种化合物即式I化合物，能有效地减少脑血管细胞内SR中Ca²⁺的游离，同时又能阻断Ca²⁺由脑血管细胞外向脑血管细胞内的流入，因而有效地降低脑血管细胞内[Ca²⁺]i。令人惊异的是式I化合物还能增加脑细胞的cAMP，减低高能量环腺苷酸(cAMP)的消耗，保持和恢复神经细胞生命力，使脑坏死部分复元。本发明式I化合物能有效地用于缺血性脑中风的防治。

就本申请人所知，在先有技术中，曾发现某些式I化合物对心律不齐有很好的整心作用(Chiou等人，J.pharmacol.Exp.Ther，198：444(1976)；Posner等人，Pharmacol 14：97-103(1976)；Chiou等人，Europe J.Pharmacol 81：587-594(1982))，但尚未见有关式I化合物用于防治缺血性脑中风的报道。

本发明的第一目的是提供一种防治缺血性脑中风的方法，包括给需要所述治疗的患者施用式I化合物或其可药用的酸加成盐，其中R₁、R₂、R₃可相同或不同，并且各自独立地代表氢和C_1-4烷氧基，