[发明专利]氨基酸缩聚物及其水解产物的制备方法和应用

说明书

本发明涉及氨基酸缩聚物或其生物可降解多肽水解产物的制备方法，即在少量磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸存在下通过氨基酸在粉末介质中的热缩聚制备，随后也可以进行水解。

已知在磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸存在下通过天冬氨酸的热缩聚制备聚脱水天冬氨酸。

已提出为了获得限定摩尔质量的聚琥珀酰亚胺应在常压下操作，而要获得高摩尔质量的聚琥珀酰亚胺则应在更低的压力下操作。

S.W.Fox和K.Harada(A Laboratory Manual of AnalyticalMethods of Protein Chemistry，Including Polypeptides-Pergamon Press，Elmsford，N.Y.-1996-P.129)指出在常压及H₃PO₄存在下获得最佳产率的条件是温度为180℃,H₃PO₄/天冬氨酸摩尔比为3/4；在天冬氨酸/谷氨酸混合物的摩尔比为2∶1的情况下，获得最佳效果的条件是H₃PO₄/(天冬氨酸+谷氨酸)的摩尔比为2/3。

S.W.Fox和K.Harada在US-A-3,052,655中还提出，在常压及150-210℃下在等摩尔的H₃PO₄存在下进行天冬氨酸/谷氨酸混合物的缩聚反应。

专利申请FR-A-2,059,475讨论了在减压及170-200℃下天冬氨酸在薄层中进行的缩聚反应，其中H₃PO₄的用量满足85％H₃PO₄/天冬氨酸的重量比为0.5。

P.N eri、G.Antoni、F.Benvenuti、F、Cocala和G.Gazzei(Journal of Medicinal Chemistry,1973,Vol.16,No.8)研究了在180℃及减压条件下在薄层中进行缩聚反应生产聚琥珀酰亚胺的过程中,H₃PO₄/天冬氨酸摩尔比对所得聚琥珀酰亚胺粘度的影响，测试所用的H₃PO₄/天冬氨酸摩尔比从0.4/1到2/1。

专利申请DD-A-262,665讨论了在160-200℃及减压条件下、在多聚磷酸存在下的天冬氨酸的缩聚反应，其中多聚磷酸/天冬氨酸之比为1/3到2/1。

FR-A-2,665,166中已提出，为了制得高分子量的聚琥珀酰亚胺，在100-250℃及减压条件下、在磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸存在下，进行天冬氨酸的缩聚反应，其中磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸/天冬氨酸之比为0.1/1到2/1，优选0.3/1到1/1。其操作分两步，第一步是制备分子量为10,000～100,000的聚琥珀酰亚胺，第二步是机械破碎坚硬致密的反应介质，并且继续进行缩聚反应。

所有这些方法都存在一些缺陷，即需要使用大量的磷酸或多磷酸(随后需被除去)；反应介质需要通过多少带粘性的物相，因而产生大量泡沫(这些泡沫需消去)；其后在缩聚反应后期介质产生固化(最后必须粉碎)。这些过程在工业上是难以实现的。

本申请人已发明一种方法，该方法中使用的磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸可有益地低于40mol％，且不产生泡沫，反应介质也不会固化。

本发明方法是制备氨基酸缩聚物及其多肽水解产物的方法，即在作为缩聚催化剂的磷酸、五氧化二磷或多聚磷酸的存在下，使氨基酸进行热缩聚反应来制备，随后也可以进行水解，该方法的特征在于缩聚反应在粉末介质中进行，相对于每摩尔氨基酸，该粉末介质中含有0.005～0.25mol、优选0.01～0.18mol均匀分散在该粉末介质中的催化剂。

在定义一摩尔催化剂时，在使用磷酸的情况下以分子为基本单位，在使用五氧化二磷及多聚磷酸的情况下以P原子为基本单位(一个P原子相当于一分子的磷酸)。

在定义一摩尔氨基酸时，所用的基本单位应为分子。

在本发明方法可使用的氨基酸中，可提及的是天冬氨酸或谷氨酸，它们可以单独使用或两者以任意比混合使用，或与另一种氨基酸(如15wt％、优选小于5wt％的甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、组氨酸、脯氨酸、赖氨酸、丝氨酸、色氨酸、半胱氨酸等)混合使用。优选的氨基酸是天冬氨酸。

热缩聚操作可以在150-220℃、优选180-220℃下进行。所述操作可以在选定温度下或预置温度程序下进行。