[发明专利]3－{4－(2－氨基乙氧基)苯甲酰基－2－芳基－6－羟基苯并[b]噻吩的合成

说明书

本发明针对制备2-芳基-6-羟基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩的新的化学方法。

有关芳香酮的合成，由Gore，在Olah,Friedel-Crafts andRelated Reactions,Volume 3,Part1,Chapter ⅩⅩⅩⅠ(1964)一文中有所综述。一般来说，将酰基成份和芳香底物在Lewis酸催化剂存在下进行反应，产生芳香酮。用于此类反应的适宜的Lewis酸催化剂包括金属卤化物，例如氯化铝、溴化铝、氯化铁、溴化铁和三氟化硼，参见Olah,Friedel-Crafts andRelated Reactions、Volume 1,ChapterⅡ Ⅲ和Ⅳ(1963)。

用本发明方法制备的该类化合物首先由美国专利No.4133814描述过。该专利描述了制备该化合物的多种方法，包括将适宜的经保护过的2-芳基苯并噻吩酰化。该专利披露了酚羟基苯甲酰甲基、卤代苯甲酰甲基，和烷基保护基的使用。用盐酸吡啶处理酚醚则除去该烷基保护基。该专利也披露，若与三溴化硼反应，可将酚甲基醚裂解、而不影响3-芳酰基烷氧基基团，然而该3-芳酰基烷氧基取代化合物的产率却很低。

美国专利No.4358593所述方法，使用了对制备6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩特别有利的保护基。这些有利的保护基是乙酰基、取代的乙酰基、苯甲酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基。该专利披露了在酰化经保护的2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩时，经典的Friedel-Crafts催化剂的应用、包括金属卤化物，例如氧化铝、溴化铝、氯化锌、三氟化硼、三溴化硼、四氯化钛、四溴化钛、氯化锡、溴化锡、三氯化铋、和氯化铁。酰化之后，一般在碱性条件下除去保护基。

这一系列2-芳基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩类化合物中，特别有用的是6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。该化合物及其制备方法，首先公开在美国专利No.4418068中。该化合物属非类固醇抗雌激素，用于减轻内分泌靶器官的雌激素依赖性病理学症状。

美国专利4380635描述了合成6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩的改进方法。这些化合物采用Friedel-Crafts酰化法，使用氯化铝作催化剂、将二-0-甲基保护的苯并[b]噻吩进行酰化而制得。用硫化合物，例如甲硫醇、乙硫醇、乙硫醚和蛋氨酸处理酰化反应混合物，可将酰化中间产物脱甲基化。遗憾的是该反应产物含有很多不需要的杂质，这些杂质很难从苯并噻吩中除去，这些杂质包括(但不限于)铝盐及各种硫酯付产物，并且产物还带有残余硫醇或硫化物的难闻气味。

卤化硼，例如三氯化硼和三溴化硼，被用于裂解芳甲基醚，参见Bahtt和Kulkarni的Synthesis 249-282(1983)。三溴化硼从前用于裂解苯并噻吩化合物中的芳基甲基醚，参见德国专利No.DE 4117512 A1。