[发明专利]对映体纯取代1,4－二氢吡啶－3,5－二羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及对映体纯的苯基取代的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物的新的选择性制备方法。

出版物Angew.Chem.103.1991，1587-1605中叙述了对于1，4-二氢吡啶类作为钙拮抗剂或钙激动剂时的药理作用，其绝对立体化学构型是非常重要的，还以列表方式提供了迄今可利用的以对映体纯形式制备该化合物的方法。所有这些方法都强调用手性池(Pool)助剂分离非对映的酯，其选择过程实际上是就在制备过程中以及在引入分子中或从分子中消除过程中常常遇到的实际困难用尝试与误差法进行试验。具体地消除大量的助剂，从技术和化学的观点看来，常常是很复杂的工作，因而导致收率降低。

现在已令人惊奇地发现了一种用苹果酰亚胺作助剂的高选择性方法。

本发明涉及一种制备通式(I)所示对映体纯的苯基取代的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物及其盐的高选择性新方法*R和S其中，R¹和R³相同或不同，表示直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，该烷基任选地带有直链或支链的至多含6个碳原子的烷氧基或羟基取代基，或表示含3-7个碳原子的环烷基，

R²表示其中R⁴和R⁵相同或不同，表示卤素，氰基，乙炔基，三氟甲氧基，甲硫基，硝基，三氟甲基或至多含4个碳原子的直链或支链烷基，链烯基，炔基或烷氧基，并且取代基之一任选地表示氢，该方法特征在于对映体纯的通式(II)亚苄基化合物或通式(IIa)亚苄基化合物通过与式(III)或(IIIa)化合物在惰性溶剂中、需要时在碱存在下进行反应而转化为非对映体纯的通式(IVa)和(IVb)所示的1，4-二氢吡啶类，其中R¹和R²具有上述定义，

A表示氢或直链或支链的至多含8个碳原子的烷基，或表

 示被相同或不同的下述取代基任选地至多三取代的苯基

或苄基，所述取代基是羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、三氟

甲基、三氟甲氧基、至多含6个碳原子的直链或支链烷氧

基，或者表示被式-NR⁶R⁷或-SO₂R⁸所示基团任选取代

的苯基或苄基，

其中R⁶和R⁷相同或不同，并表示氢、苯基或支链或支链

的至多含5个碳原子的烷基，R⁸表示直链或支链的至多

含4个碳子的烷基或苯基，

在上述反应中，采用对映体纯的通式(II)所示亚苄基化合物时，与通式(III)所示氨基丁烯酸酯反应，采用通式(IIa)所示亚苄基化合物时，与相应的对映体纯的通式(IIIa)所示氨基丁烯酸酯反应，其中R¹和A具有上述定义，

其中R¹，R²和A具有上述定义，

然后，在温和条件下用弱碱消除苹果酰亚胺基团，如果需要，分离出游离酸，用常规方法将羧基官能团酯化。

本发明的方法可以用下述反应示意式中的通式以实例方式予以说明：

本发明的方法令人惊奇地以完美的方式、很高的对映体纯度和限高的产率得到通式(I)的手性化合物。

和上述先有技术不同，本发明方法提供了高对映选择性路线，用以使用通式(IV)和(IVa)化合物中的苹果酰亚胺基团作为助剂来合成对映体纯的取代的4-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物，上述基团在两种对映体纯形式中都存在。而且，苹果酰亚胺可以由相应的(R)-或(S)-苹果酸经过单一简单化学反应制得。本发明方法还有一个明显区别是，与现有技术不同，作为助剂的苹果酰亚胺可以容易地引入到通式(II)的亚苄基化合物中或引入到通式(IIIa)的氨基丁烯酸酯中。况且，苹果酰亚胺基团可以用弱碱、在非常温和的条件下，以很完美的方式从所有化合物中选择性地消除掉。还有，通过简单而系统地改变通式(IV)和(IVa)中苹果酰亚胺的基团A，便可以以涉及的二氢吡啶为目的以最佳方式解决所遇到的难题。由于苹果酰亚胺的刚性环状结构，相应的非对映体纯的通式(IV/IVa)二氢吡啶不仅可以以很高的收率进行结晶，而且可以通过实质上不同的结晶性质区分出来。