[发明专利]改进的三唑烷基化方法

说明书

本发明涉及三唑的烷基化改进方法，更其体地讲，本发明是关于制备任意取代的1H-(1，2，4-三唑)的改进方法。    

三唑化合物和这些化合物的杀真菌特性是本领域中已知的。美国专利4,366,165公开了具有生物活性的1和4芳基-氰基烷基-1，2，4-三唑。美国专利5,087635公开了防治植物病原真菌有效的广谱内吸性杀真菌剂α-芳基-α-苯乙基-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈。

尽管三唑化合物的生物活性是已知的，但希望改进这些化合物的制备方法以降低其生产成本。

本发明特别涉及下式化合物的制备方法：

其中Z为取代或未取代的C_6-10芳基；

R为氢、C_1-12烷基、C_3-8环烷基、C_2-8链烯基、C_5-8环烯基、C_2-8链烯基、取代或未取代的C_7-14芳烷基、C_2-4炔氧基、取代或未取代的C_6-10芳氧基或羟基；Q是取代或未取代的1-(1，2，4-三唑基)或4-(1，2，4-三唑基)；X为氢或CN；m为0或1；n为1或2；该方法包括下式化合物：

其中Z、R、X、m和n如上所定义，Y选自卤原子、对甲苯磺酰基和甲磺酰基，与下式三唑盐反应：

其中M为任何阳离子或阳离子混合物；R¹和R²相同或不同，与R的定义相同，

分多次向中间体化合物中加入三唑盐。多次加入的三唑盐的量可相同或不同。优选每次补加的三唑盐的量相同。在约50-190℃，优选约120-160℃的温度范围内进行反应。

在一优选实施方案中，R为C_1-8烷基、C_3-6环烷基，或C_3-6链烯基；R¹和R²为氢，M为优自元素周期表IA族的阳离子，特别是钠或钾离子。

在本发明的另一方案中，连续加入三唑盐。连续加入定义为在20％以上的反应时间内持续加入三唑盐。更优选在50％以上，最优选在60％以上反应时间内加入三唑盐。三唑盐的加入速度可以是恒定的，或在反应过程中有变化。在一优选方案中，以连续方式均一的速度向反应器中加入三唑盐。

可以固态或在适当溶剂中的溶液或浆液形式加入三唑盐。优选加入不带稀释剂的三唑盐。为了便于分离，应使用最小量的适当溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)。使用适当溶剂如二甲苯、甲苯和二甲基甲酰胺的浆液可用来向反应器中加入三唑盐。

令人惊异地发现，三唑盐的加入速度是本发明方法所得百分收率的重要变量。与向反应器中一次加入三唑盐的方法相比，本发明提高了三唑产物的收率约2％，优选4％以上，在最优选的方法中提高6％以上。基于所用中间体化化合物的量，本发明方法达到大于94％，优选大于96％，最优选大于97％的收率。虽不想拘于任何理论，但相信本发明方法带来的产率提高是出于形成1H-(1，2，4-三唑)的更高的选择性。本发明方法以约15∶1的比例优选性产生1H-(1，2，4-三唑)：4H-(1，2，4-三唑)，而前述专利中公开的一次性加入的方法中这一比例为13∶1。现有技术中没有任何认识或暗示说明三唑盐的加入方式会影响产物的选择性或产物收率。

在本说明书和权利要求书中取代基Z和R的定义中使用的术语“芳基”，指6-10个碳原子的芳环结构，优选苯基或萘基，其可被最多三个(优选最多两个)选自卤原子、硝基、三卤甲基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰和C_1-4烷基磺酰基的取代基取代或未取代。

本发明所包括的典型芳基取代基为苯基、萘基、4-氯苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氯苯基、2，3，5-三溴苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-碘苯基、3-氯-4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2-氯萘基、2-硝基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-三氯甲基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、3，5-二甲硫基苯基、2-氰基-5-甲基苯基、2，4-二甲基亚磺酰苯基、2，4-二甲基磺酰苯基、2，4-二碘萘基、2-碘-4-甲基苯基等。