[发明专利]新的1α-羟基维生素D4的应用

说明书

本发明涉及生物活性维生素D₄化合物，更具体地说，本发明涉及新的1α-羟基维生素D₄和在其合成中使用的新的中间体，新的1，25二羟基维生素D₄和新的1，24二羟基D₄。

本发明还涉及一种药物组合物，它含有药物有效量的新1α-羟基维生素D₄化合物，本发明还涉及施用药物有效量的该新化合物来控制钙代谢异常的方法。

维生素D在动物和人体的钙代谢调节中具有重要的作用是已知的(见Harrison的Principals of Internal Medicine：Part Eleven“Disorders of Bone and Mineral Metabolism，Chapter 335”，E.Braunwald等人，(eds)，Mc Graw-Hill，New York，1987，pp.1860-1865)，最为普遍已知的维生素D的二种形式是维生素D₃和维生素D₂。维生素D₃在动物和人体的皮肤中内源合成，而维生素D₂是由植物提供的维生素D的形式。维生素D₂不同于维生素D₃之处在于它在C22和C23之间具有一个双键并且还含有一个C24-甲基。在人和大鼠中，维生素D₃和维生素D₂具有相等的生物效力。

维生素D₄(还被称为辐照的22，23-二氢麦角甾醇或22，23-二氢维生素D₂或22，23-二氢麦角钙化醇)与维生素D₃不同之处在于它含有一个C24甲基。维生素D₄于1936年第一次被报道，见Grab，W.，Z.Physiol.Chem.，243：63(1936)；McDonald，F.G.，J.Biol.Chem.，114：IVX(1936).另见Windaus，A和Traut-mann，G.，Z.Physiol.Chem.，247：185-188(1937)。这些参考文献对该维生素生物活性水平的报导有一些不一致，提出在大鼠中，维生素D₄是维生素D₃的活性的三分之一或四分之三，而在鸡中是维生素D₃活性的十分之一或五分之一。

在1968年，Deluca等人对维生素D₄生物活性作了比较确定的研究，Deluca等人在Arch. Biochem.Biophys.，124：122-128(1968)中证实了维生素D₄的活性比维生素D₃较小。Deluca等人报道，根据他们所掌握的，维生素D₄在大鼠中的活性是维生素D₃或维生素D₂的三分之二，在鸡中是维生素D₃的活性的五分之一。

Deluca等人提及了这样的事实：“自从维生素D₄第一次被Windhaus和Trautmann描述以来，维生素D₄的合成一直很少使用”并且评述：”这可能是由于维生素D₄仅具有学术意义”。

就申请人已知的，自Peluca等人的报道以来维生素D₄仍然“仅具学术意义”，因为申请人未察觉有任何进一步的研究。事实上，“The Merck Index”关于维生素D₄的陈述是：“它的生物学活性似乎值得怀疑”。Merck Index，S.Budavari(ed.)，第11版.，Merck& Co.，Rahway，N.J.，(1989)，第1579页#9930。