[发明专利]纯化5H－二苯[b,f]氮杂的方法

说明书

统称为亚氨茋的5H-二苯〔b，f〕氮杂是有药物活性的物质如氨甲酰氮的中间体。

通过称为亚氨基二苄的10，11-二氢-5H-二苯〔b，f〕氮杂的催化脱氢制备亚氨茋。然而，特别是在例如EP 0 237 952或EP0 396 134中所述的在液相或熔融态中进行的催化脱氢情形中，亚氨茋含有大量杂质例如亚氨茋或吖啶的二聚产物等等，它们不能经进一步处理而除去，得到氨甲酰氮。

因此，本发明的目的是探寻一种纯化亚氨茋的适宜方法，用该方法保证足够高的纯度，同时避免产率损失。出乎意料的是，可能通过两个纯化步骤的结合达到这种目的。

本发明涉及一种纯化5H-二苯〔b，f〕氮杂的方法，它包括第一步中在减压下从由10，11-二氢-5H-二苯〔b，f〕氮杂催化脱氢得到的反应混合物中蒸发5H-二苯〔b，f〕氮杂并将其以固态形式沉积，在第二步中将沉积的产物悬浮于芳烃中，再分离出纯5H-二苯〔b，f〕氮杂。

例如，如果用类似于EP 0 237 952或EP 0 396 134的方法制备亚氨茋，由10，11-二氢-5H-二苯〔b，f〕氮杂催化脱氢得到的反应混合物含有被污染的5H-二苯〔b，f〕氮杂(亚氨茋)，例如被吖啶和二聚产物、未反应的10，11-二氢-5H二苯〔b，f〕氨杂、反应的和过量的氢接受体、催化剂和可选的溶剂所污染，例如EP 0396 134所述的，以及一种或多种高沸点极性质子性溶剂，合适的话在含一种或多种非极性溶剂的混合物中。

在用本发明的方法纯化亚氨茋之前，如EP 0 237 952和EP 0396 134中所述那样对催化剂进行重复利用是有益的，合适的话，通过将熔体预先溶解于合适的溶剂例如丙酮、氯仿、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和/或一种或多种醇中而滤掉催化剂。

在本发明的亚氨茋纯化方法的第一步，合适的话首先从上述反应混合物中蒸馏出溶剂，可选择在减压下进行，例如通过Vigreux柱。然后在减压下从反应混合物中蒸发出亚氨茋，其通过例如刮板式冷冻器仍以固态形式存留并沉积。

根据反应混合物的组成，此过程中压力可变，优选在10和100毫巴之间。

同样，根据反应物的组成，温度也可变，优选120和260℃之间。

在第二步中，例如，可选用研制方法将这样得到的产物搅匀，悬浮于芳烃中，例如，甲苯或二甲苯，优选甲苯中并搅拌几分钟，优选10至20分钟。然后，用这种方法纯化的亚氨茋经吸滤或过滤法而分离，采用第二纯化步骤中所用的相同悬浮剂，如需要，用石油醚洗涤并于约40-70℃下在真空中干燥。此过程中得到的母液可重复利用，例如，再次用作第二纯化步骤中的悬浮剂。

借助本发明的方法，得到高纯度的亚氨茋，含量超过99％(面积)(用气相色谱测定)，没有干扰杂质，没有严重产率损失。因此，用这种方法纯化的亚氨茋特别适合于进一步处理以得到有药物活性的物质如氨甲酰氮。

实施例1-3：

开始时，向500ml四颈圆底烧瓶中加入150g(0.77mol)10，11-二氢-5H-二苯〔b，f〕氮杂，100ml(0.85mol)邻硝基甲苯，9ml溶剂(表1)和9g 5％Pd/C，用N₂充满烧瓶并在20-25分钟内加热至235℃。约2小时后，利用GC监测反应进程，235-240℃下用100ml邻硝基甲苯稀释反应混合物，用吸滤滤出催化剂。

在90和30毫巴间的压力下蒸馏出溶剂和过量的硝基甲苯。上部温度在150和170℃间，下部温度在150和219℃间。然后，在30和15毫巴间的压力下蒸发出亚氨茋，并以固体形成沉积。这种情形中，上部温度在180和219℃间，下部温度在216和240℃间。

这样得到的固体在研钵中磨碎，悬浮于100ml甲苯中并搅拌15分钟。吸滤出产物，用20ml甲苯和50ml石油醚洗涤并于60℃下在真空中干燥。

表1列出了没有重复使用母液时所得到的产率以及不同实验的溶剂和杂质含量。表中数值是用GC(气相色谱法)测定的。

                       表1实施例  溶剂    产率   A％    A％  IDB   A％    A％

                                   吖啶   甲苯胺1     二甘醇   117g    99.5   0.1        0.1    0.1