[发明专利]3-苯基异喹啉-1(2H)-酮衍生物,其制备方法及其药用无效
申请号: | 95120638.9 | 申请日: | 1995-12-28 |
公开(公告)号: | CN1131150A | 公开(公告)日: | 1996-09-18 |
发明(设计)人: | M·塞夫林;B·马拉布特;J·弗罗伊桑;C·居诺特 | 申请(专利权)人: | 合成实验室公司 |
主分类号: | C07D217/12 | 分类号: | C07D217/12;A61K31/475 |
代理公司: | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人: | 吴大建 |
地址: | 法国勒普莱*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 苯基 喹啉 衍生物 制备 方法 及其 药用 | ||
其制备方法及其药用
本发明涉及3-苯基异喹啉-1(2H)-酮衍生物,其制备方法及其药用。
本发明化合物对应于下式(I):其中:
X是氢,卤原子,三氟甲基,C1-C3烷基或一或二个C1-C3烷氧基,
Y是氢,卤原子,C1-C3烷基或C1-C3烷氧基,
R1是C1-C4烷基,以及
R是羟基,甲氧基,乙氧基或式NR2R3中R2和R3分别是氢或C1-C4烷基的基团。
本发明优选化合物中R1是甲基,R是甲基氨基。
本发明式(I)化合物可按以下所示方法得到:
反应式
在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(下称DMF)中80-120℃下用氯氧化磷处理式(II)中X,Y和R1如上述的3-苯基异喹啉-1(2H)-酮以便在水解后得到式(III)醛,后者再在溶剂如四氢呋喃(下称THF)中20-67℃下用(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯处理而得到式(IV)甲酯,然后在钯/炭存在下用后者进行氢化,从而形成式(Ia)酯,该酯对应于式(I)中R是甲氧基的化合物。
若要求得到式(I)中R是羟基的化合物,则于60-80℃下在溶剂如乙醇或甲醇中使式(Ia)酯经碱性介质水解而得到式(Ib)化合物,并且在要求得到式(I)中R是式NR2R3基团的化合物时,可在溶剂如甲醇和二氯甲烷(下称DMC)的混合物中于室温下用式HNR2R3胺处理式(Ia)酯或用该胺处理式(Ib)酸,其中通入就地用N,N’-羰基二咪唑制成的咪唑烷中间体。
为了得到式(I)中R是乙氧基的化合物,可在乙醇中于20-65℃下将式(Ib)酸与亚硫酰(二)氯反应。
式(II)起始化合物是已知的并且可按与Synthesis(1982),329-330,Synthesis(1980),10,845-847,CA79(15),91351k和CA76(1),3666b所述方法相似的方法得到。式(III)和(IV)中间体是已知的并且已在专利申请EP-0,424,929中作了说明。
以下实施例说明-系列本发明化合物的制备方法,其中元素显微分析以及IR和RMN谱已证实所得化合物的结构。实施例题述的括号间的数字对应于后续表1第1栏中的号码。在化合物名称中,短线“-”构成该术语的一部分,而短线“-”仅用作为所在行结尾处的断字符,在不存在断字符时应将其删除并且一定不必用通常的短线或空格代替。
实施例1(化合物No.2)
2-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-4-丙酸甲酯
1.1.2-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-4-甲醛。
氩气中将80ml无水DMF冷至0℃后滴加入6.8ml(71.7mmol)氯氧化磷并于室温下将混合物搅拌1小时(h)。再加入5g(21.25mmol)2-甲基-3-苯基异喹啉-1(2H)-酮溶于1,2-二氯乙烷中的溶液,混合物逐渐加热到120℃后于该温度下保持4h。
该混合物冷至室温后使溶剂减压蒸发,向剩余物中加入200ml乙醚和冰后加入1N氢氧化钠,有机相分离后用200ml DCM萃取水相。
两份有机相合并后用硫酸钠干燥,过滤后使溶剂减压蒸发。
所得产物经硅胶柱色层分离法提纯(先用环己烷/DCM的80/20至50/50混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脱)。
用环己烷重结晶而得到3.93g(14.93mmol)白色固体。
Pf(熔点):138-141℃。
1.2.(E)-3-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢异喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯
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