[发明专利]放射性脱乙酰壳多糖复合体及其大颗粒和其制备方法

说明书

本发明涉及用于内辐射治疗的放射性脱乙酰壳多糖复合体及其大颗粒和用于制备它们的方法。

肝细胞癌或转移性肝癌的疗法基本上可分为外科手术与药物疗法。在药物疗法中，在通过口服或静脉注射未服用抗癌药的情况下，因为药物通过血流散布全身以后，一般只有少量药物蓄积于疾患处，故必须服用大量药物，由此会造成是严重问题的副作用。为了纠正和弥补这一缺点，实际上在日本流行一种破坏癌组织的疗法，它通过经皮的注射把无水乙醇(anhydrous ethanol)接施予肝癌疾患处。

作为另一方法，有一种通过肝动脉直接注射，而不是静脉注射抗癌药的方法，从而使比较大的剂量蓄积于癌组织，从而提高疗效。为了提高选择性，用高粘度的象碘化罂粟油(lipiodol)之类的油乳化抗癌药，以便持久地释放药物。虽然也曾采用一种把放射性¹³¹I直接标记到碘化罂粟油中，借助从它发射的β射线进行治疗的方法，但因为同时还发射较高能量的γ射线，故对其他器官或组织的辐射损伤可能也会成为问题，并且在肝动脉注射后蓄积于肺的药量时也大，因此不会推广它。

最近，积极研究了一种了方法：把用放射性核素标记的细颗粒(15-50μm)直接注射到肝内动脉中，借此栓塞癌组织内的毛细血管，这样不但营养供应被阻断，而且同时发射β射线，从而有双重疗效。能够载带放射性核素的颗粒由不可降解的物质组成，已知这类物质有树脂〔Turner等人，Nucl.Med.Comm.，15，545(1994)〕，陶瓷，玻璃〔Andrews等人，J.Nucl.Med.，35，1637(1994)〕等，还有一篇报告提到，把用¹⁶⁶Ho标记的放射性大颗粒加到聚-L-乳酸(Poly-L-latic acid)中，该酸是一种人造可生物降解的聚合物〔(Russell等人，J.Nucl.Med.33，398(1992)〕。

在使用放射性颗粒的情况下，应当注意，放射性核素不要脱离颗粒，以免它们通过血流蓄积于其他器官或组织，尤其是骨髓。为此，主要采用不可降解的物质，但更理想的物质可能是一种可生物降解和生物相容的物质，其中放射性衰变几乎完成，且此后颗粒在组织内自然分解，产生稳定的核类和分解的物质，随后排到体外。

在类风湿性关节炎的治疗方面，尤其对那种虽然经连续药物治疗仍慢性地连续犯病的关节炎病例来说，进行外科滑膜切除术(Surgical synovectomy)或辐射滑膜切除术(radiationsynovectomy)。辐射滑膜切除术是一种取代外科滑膜切除术的可取的技术，最近对其临床应用积极地作了研究，而且它是一种能够通过直接注射少量用β辐射放射性核素标记的颗粒从而方便地用β辐射除去滑膜的发炎区的方法。

现在应用的药物有¹⁶⁵Dy-FHMA〔Harling等人，Nucl.Sci.and Eng.，110，344(1992)〕，¹⁶⁵Dy-HMA〔Mclaren等人，Eur.J.Nucl.Med.，16，627(1990)〕，⁹⁰Y-硅酸盐等。最近，有一些报道谈到¹⁵³Smi-羟基磷灰石，这是一种具有生物降解能力和生物相容能力的无机组分〔Chinol等人，J.Nucl.Med.，34，1536(1993)〕；还谈到碱金属离子的硅酸盐熔珠(bead)〔USP5011797〕，包含¹⁵³Sm、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁶Ho、⁹⁰Y等的玻璃熔珠，和一种有机组分，即，¹⁶⁶Ho-聚-L-乳酸。

在本发明中，用脱乙酰壳多糖作放射性核素的载体。脱乙酰壳多糖在自然界中是丰富的，具有生物降解能力和生物相容能力。它不是一种以前被当作放射性核素载体的不可降解无机物质的颗粒，也不是一种象聚-L-乳酸之类的人造生物降解有机物质。对在自然界的丰度仅次于纤维素的壳多糖进行碱性水解，就能容易地得到脱乙酰壳多糖；尤其在虾、龙虾、蟹和蚝的壳中含有大量脱乙酰壳多糖。它们在食品工业中仅作为废物而舍去，但最近对它们的研究已日益活跃，旨在资源的再循环。

脱乙酰壳多糖被认为是一种可食的无毒物质，用作食品工业中的食品保藏剂，尤其用作重金属处置剂。已报道过各种性质，可用作生物降解粘附线，人造肾膜，烧伤治疗用的皮肤保护膜，医疗和医药工业方面的抗酸、抗胃溃疡、和抗癌剂。脱乙酰壳多糖最近还被普遍认为是一种维持药物释放的施药剂，从而受到制药界的显著关注〔Kubota等人，Chem.Soc.Jpn.，66，1807(1993)〕。